La mutación genética que desencadena el cáncer de páncreas identificado

Los científicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han identificado un "círculo" de actividad molecular que se autoperpetúa y que alimenta el cáncer de páncreas al vincular dos características distintivas de la enfermedad: Kras, un gen que sirve como interruptor molecular de encendido y apagado, pero se queda atascado en la posición "on" cuando está mutado, y NF-?B, un complejo de proteína que controla la activación de los genes. Además, el equipo identificó un nuevo objetivo potencial de drogas para bloquear este proceso.
El exceso de NF-?B alimenta la enfermedad activando genes que promueven el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, la inflamación y bloquean la muerte celular programada.
El estudio, financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer, que incluye la Subvención de Soporte Central del Centro de Cáncer del MD Anderson, se publica en la revista Célula cancerosa.
Paul Chiao, Ph.D., profesor en el Departamento de Oncología Molecular y Celular del MD Anderson y autor principal del estudio, explicó:

"Kras está mutado en 80 a 95 por ciento de los adenocarcinomas ductales pancreáticos, y es la mutación más frecuente entre todos los cánceres".

Cada año en los EE. UU., Aproximadamente 42,000 personas son diagnosticadas con adenocarcinoma ductal pancreático. Durante décadas, la tasa de supervivencia a 5 años ha sido del 1-3%, y la supervivencia media después del diagnóstico es de 6 meses, aunque las estimaciones varían.

Interleukin-1? es un nuevo objetivo potencial de drogas

Chiao explicó:

"Ha habido muchos intentos de inhibir Kras mutados, pero es un objetivo difícil de alcanzar que hasta ahora ha desafiado el tratamiento. Entonces, si no podemos atacar a Kras, tal vez podamos atacar uno de sus genes aguas abajo. Esta investigación identifica algunos de esos genes y sugiere que la interleucina-1apha (IL-1?) es un objetivo terapéutico potencial ".

El equipo identificó que IL-1? juega un papel vital en un círculo vicioso que se autoperpetúa:
Las Kras mutadas desencadenan una reacción en cadena que activa la expresión de IL-1?, que a su vez desencadena NF-?B a través de la proteína quinasa IKK2 / ?, que bloquea el inhibidor de NF-?B. En el núcleo de la célula, NF-?B controla la transcripción génica y regula numerosos genes promotores de la inflamación, incluida la IL-1?. Junto con una proteína llamada p62, IL-1? desencadena NF-?B, que a su vez vuelve a ciclos para perpetuar el ciclo activando sus activadores.
Chiao, quien tiene tres becas del Instituto Nacional del Cáncer para investigar el cáncer de páncreas, dijo:

"Es un círculo vicioso. Estudiamos vías de transducción de señales para tratar de descubrir por qué es una enfermedad tan mala y para encontrar un punto débil para la terapia dirigida".

Los investigadores concluyen:

"Nuestros hallazgos sugieren que el principal responsable de la respuesta inflamatoria relacionada con el cáncer y el desarrollo de neoplasia pancreática intraepitelial (lesiones precancerosas) y el adenocarcinoma ductal pancreático es la activación constitutiva iniciada por Kras mutante de NF-?B.
Este proceso produce un microambiente pro tumoral al promover la generación de nuevos vasos sanguíneos, la inflamación y la reparación de los tejidos, en comparación con las afecciones que se encuentran en la pancreatitis hereditaria, la inflamación del páncreas que está asociada al desarrollo del cáncer ".

La mutación Kras, IL-1?, NF-?B se correlacionan y se asocian con una supervivencia deficiente

En una serie de experimentos, el equipo examinó tumores de ratón y humanos, y cepas de ratón con expresión de Kras mutada en sus páncreas y encontró:

• Para que los ratones mutantes de Kras desarrollaran legiones precancerosas o cáncer de páncreas, se requería el activador IKK2 / ? activador de NF-?B.
• La eliminación de IKK2 / Beta interrumpió la inflamación estimulada por Kras y la proliferación celular, lo que indica que la inflamación crónica juega un papel vital en la promoción del desarrollo del cáncer de páncreas.
• En ratones Kras-muated, los perfiles de microarrays de la expresión génica demostraron que numerosos genes inflamatorios regulados por NF-?B estaban presentes en niveles elevados e IKK2 / ? activo, pero que solo se encontraban en niveles inferiores en ratones con IKK2 / ? noqueados.
• Al igual que los ratones mutantes de Kras, encontraron una alta expresión de los mismos genes inflamatorios en los tumores pancreáticos humanos. La alta expresión de estos genes se relacionó con el estado positivo de los ganglios linfáticos, el estadio tumoral tardío, el alto riesgo y la supervivencia deficiente.
• La expresión de varios genes controlados por NF-?B progresó desde niveles bajos en páncreas normales hasta niveles más altos en lesiones precancerosas y tumores, incluida IL-?.
• Aunque se sabía que IL-1? era tanto un blanco como un inductor de NF-?B, su expresión nunca se había asociado a Kras mutado. Los investigadores descubrieron que los objetivos aguas abajo de Kras, incluyendo IL-1?, se interrumpen cuando IKK2 / ? se inactiva.
• La sobreexpresión de IL-1?, la mutación de Kras y NF-?B se correlacionaron y se relacionaron con una pobre supervivencia.
• IL-1a y p62 mantienen la activación continua de NF-?B y su actividad de transcripción génica.

Los coautores con Chiao son Jianhua Ling, Ph.D., Rulying Zhao, MD, Ph.D., Qianghua Xia, Ph.D., Zhe Chang, Ph.D., y Mien-Chie Hung, Ph.D. , del Departamento de Oncología Molecular y Celular del MD Anderson; Ya'an Kang, M.D., Ph.D., y Jason Fleming, M.D., del Departamento de Oncología Quirúrgica del MD Anderson; Huamin Wang, M.D., Ph.D., y Jinsong Liu, M.D., Ph.D., del Departamento de Patología del MD Anderson; Dung-Fang Lee, Ph.D., e Ihor Lemischka, Ph.D., del Black Family Stem Cell Institute de Mount Sinai School of Medicine; Jin Li, Ph.D., del Centro de Genómica Aplicada del Children's Hospital of Philadelphia; y Bailu Peng, Ph.D. del Instituto Entomológico de Guangdong, Guangdong, China.
Escrito por Grace Rattue