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¿Por qué los científicos están redefiniendo la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo, que se cree que es causado por la acumulación de proteínas en el cerebro. Pero cada vez hay más pruebas de que diferentes procesos biológicos están en el corazón de la enfermedad, proporcionando a los científicos un enfoque diferente de las posibles terapias.
Los factores genéticos permiten a los científicos identificar nuevas variantes que aumentan el riesgo de una persona de la enfermedad de Alzheimer.

En una sesión plenaria pronunciada en la Asociación Internacional de Alzheimer Association (AAIC) 2017, celebrada en Londres, Reino Unido, Julie Williams, Ph.D. - un profesor en la División de Medicina Psicológica y Neurociencias Clínicas en la Universidad de Cardiff en el Reino Unido - desafió los puntos de vista tradicionales de la enfermedad de Alzheimer diciendo que "la inmunidad juega un papel importante" en la enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer es la sexta causa de muerte en los Estados Unidos y afecta a más de 5 millones de adultos en el país.

La visión tradicional es que las proteínas se acumulan en los cerebros de los pacientes, lo que lleva a la muerte neuronal. Los culpables son el péptido beta amiloide y la proteína tau.

La beta amiloide se produce cuando se corta una sección corta de la proteína precursora de amiloide (APP). La función del péptido en la función cerebral normal no se conoce, pero algunas pruebas apuntan a un papel en las neuronas. En la enfermedad de Alzheimer, el beta amiloide se acumula en las placas en los espacios entre las neuronas.

Tau es una proteína estructural, importante para la función neuronal. Pero en la enfermedad de Alzheimer, la tau no funciona adecuadamente y se acumula en los enredos de las neuronas. No se sabe cómo esto contribuye a la muerte celular, pero hay nuevas pruebas que demuestran que el procesamiento anormal de tau puede producir efectos tóxicos.

¿Cómo cuestionan los científicos la visión tradicional de que la acumulación anormal de proteínas en el cerebro es la culpable de la neurodegeneración que se observa en la enfermedad de Alzheimer?

Esfuerzos conjuntos para identificar nuevas variantes genéticas

Hasta 2009, solo se sabía que cuatro genes estaban asociados con la enfermedad de Alzheimer. Las mutaciones en tres de estos, APP, presenilina 1 y presenilina 2, causan la forma hereditaria de Alzheimer. Esto generalmente se desarrolla temprano en la vida, entre las edades de 30 y 50. También se conoce como enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Menos del 1 por ciento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen esta forma hereditaria de la enfermedad, en la cual se puede observar una sobreproducción o un plegamiento anormal de la beta amiloide en el cerebro.

La mayoría de los pacientes tienen la forma esporádica de Alzheimer. A pesar de que se sabe que las mutaciones en el gen de la apolipoproteína E (APOE) están implicadas en la susceptibilidad y la edad de inicio más temprana, solo un subgrupo de pacientes tiene la variante asociada con la enfermedad.

Predecir el riesgo de un individuo de desarrollar la enfermedad con precisión es, por lo tanto, un desafío. Durante muchos años, hubo una gran falta de progreso en la investigación que busca establecer las causas subyacentes de la susceptibilidad.

Hoy en día, sabemos que la enfermedad de Alzheimer esporádica tiene un gran componente genético, con su heredabilidad en el rango de 58 a 79 por ciento. Esto significa que otras variantes genéticas deben estar involucradas.

Los avances en genética y tecnología llevaron a un gran avance, en 2009, en el que el Prof. Williams y otros investigadores identificaron tres nuevos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer utilizando estudios de asociación de genoma completo (GWAS).

El Prof. Williams le dijo a la audiencia en la AAIC que rápidamente quedó claro que los descubrimientos futuros que usan este tipo de análisis genético dependerían de los datos de un gran número de pacientes disponibles. Para ella, la única forma de lograr esto sería colaborar con otros equipos de todo el mundo.

En la AAIC en 2010, celebrada en Hawai, nació el Proyecto Internacional de Genómica del Alzheimer (IGAP). IGAP es una colaboración de cuatro grandes consorcios de investigación, liderados por el profesor Williams y otros científicos en los Estados Unidos y Europa.

Los investigadores de IGAP y otros científicos ahora han identificado 30 genes y ubicaciones genéticas en todo el genoma humano que están involucradas en la susceptibilidad de una persona al Alzheimer. Pero, ¿qué pueden hacer los científicos con esta nueva información genética?

Identificando individuos en riesgo

En un estudio publicado en la revista Neurobiología del envejecimiento en 2017, el equipo del Prof. William utilizó su conocimiento de los genes de susceptibilidad para evaluar con qué precisión podían predecir el riesgo de enfermedad de Alzheimer de una persona.

Usando datos de 17,000 pacientes con Alzheimer y 37,000 controles, y observando 87,583 mutaciones, pudieron identificar la condición con una precisión del 74.5 por ciento.

El profesor Williams explicó que "ahora pueden predecir bastante el riesgo de AD [enfermedad de Alzheimer] y es mejor que mirar APOE".

Las pruebas de detección de sangre podrían predecir la enfermedad de AlzheimerDescubra cómo un nuevo análisis de sangre podría ayudar a identificar a las personas en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.Lee ahora

"Tenemos otros genes que son protectores y variantes de riesgo", agregó. Su equipo puede usar estos para generar puntajes de predicción de riesgo. Conocer el nivel de riesgo de un individuo podría ayudar a identificar quién se beneficiaría más de las intervenciones tempranas.

Pero los científicos aún no entienden completamente qué causa la enfermedad. ¿Pueden estos nuevos hallazgos genéticos ayudar?

De la susceptibilidad al mecanismo de la enfermedad

En lugar de observar cada uno de los genes de susceptibilidad de forma aislada, el profesor Williams y su equipo están interesados ??en las vías en las que están implicados estos genes.

La asociación más fuerte que han podido identificar ha sido la vía inmunitaria. Otros procesos celulares también están implicados en cierta medida, incluido el transporte de colesterol y el plegamiento de proteínas.

"Encontramos muy poca evidencia de que la producción de beta amiloide afecte a la enfermedad de Alzheimer común", dijo el profesor Williams, agregando que sí encontraron variantes que afectan el procesamiento y eliminación de la beta amiloide.

Entonces, ¿podría la acumulación de amiloide observada en pacientes con Alzheimer ser un problema menor con el exceso de producción y más relacionado con otros procesos?

El profesor Williams desafió a la audiencia a imaginar un escenario en el que no existía un conocimiento histórico de los genes implicados en el procesamiento de amiloide involucrados en la enfermedad de Alzheimer. "La enfermedad de Alzheimer es más una enfermedad autoinflamatoria que cualquier otra cosa", dijo el profesor Williams.

"Lo que estamos viendo con la inmunidad está sucediendo bastante temprano en la enfermedad y tal vez sea un evento primario que está sucediendo junto con la [acumulación] de amiloide", agregó. "Lo que tenemos que hacer es entender los mecanismos".

El último descubrimiento del equipo fue publicado esta semana en Genética de la naturalezay apoya esta teoría

Este estudio, realizado por el grupo IGAP, identificó dos nuevas variantes genéticas que confieren riesgo de enfermedad de Alzheimer. Los genes - factor de transcripción que contiene fosfolipasa C gamma y B-3-dominio ABI3 - se expresan en gran medida en las células microgliales en el cerebro, que son parte del sistema inmune.

El profesor Williams dijo a la audiencia que los científicos de todo el mundo están estudiando modelos genéticos para comprender mejor cómo el sistema inmunitario está involucrado en la neurodegeneración que se observa en el Alzheimer.

Lo que es realmente importante es cómo los investigadores están poniendo este nuevo conocimiento y la redefinición de la condición para usar.

Caminos y objetivos de drogas

El Prof. Williams explicó que los científicos ahora pueden tener una visión más global de las vías involucradas en la enfermedad. "Podríamos encontrar objetivos predecibles, que podrían no estar directamente relacionados con los genes", agregó.

Sir Simon Lovestone, un psiquiatra y profesor de neurociencia traslacional en la Universidad de Oxford en el Reino Unido, se hizo eco de este sentimiento en la sesión plenaria de la AAIC que siguió inmediatamente a la charla del profesor Williams.

El equipo del Prof. Lovestone utilizó conjuntos de datos de pacientes de todo el Reino Unido y Europa para analizar las enfermedades neurodegenerativas.

"Quiero presentar un caso, que podemos utilizar esta información, datos del mundo real, datos electrónicos de registros de salud, que podemos acelerar la búsqueda de medicamentos en la investigación del Alzheimer", dijo a la audiencia.

Para ilustrar su enfoque, explicó que al observar un gran número de pacientes y realizar estudios de GWAS, su equipo puede identificar "vías asociadas con todas las enfermedades".

Esto los llevó a identificar rutas inmunes compartidas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la degeneración macular relacionada con la edad y la diabetes.

Crucialmente, les permitió observar las vías, en lugar de los genes individuales, para identificar los puntos a lo largo de esas vías en los estudios de laboratorio que pueden ser dirigidos con medicamentos.

Los avances en la tecnología están armando a los científicos con un mejor conocimiento de la genética que sustenta la enfermedad de Alzheimer y qué vías moleculares están involucradas en la patología de la enfermedad.

Aún no se sabe cómo ayudará este conocimiento a los pacientes, pero las nuevas ideas ciertamente están empujando las fronteras de la investigación del Alzheimer y el desarrollo de medicamentos.

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