Dos malformaciones cerebrales opuestas causan dos trastornos relacionados con el autismo

Aunque varios trastornos con síntomas similares al autismo, como el raro síndrome del X frágil, se pueden remontar a una única mutación específica, la mayoría de los incidentes del trastorno del espectro autista (TEA), sin embargo, son causados ??por varias mutaciones genéticas. El neurocientífico del MIT, Mark Bear, descubrió hace unos años que esta mutación da como resultado una sobreproducción de proteínas que se encuentran en las sinapsis cerebrales.
Las sinapsis cerebrales son las conexiones entre las neuronas que les permiten comunicarse entre sí.
En un nuevo estudio publicado en Naturaleza, Bear y su equipo acaban de descubrir que la esclerosis tuberosa es causada por el mal funcionamiento opuesto, es decir, muy poca síntesis de esas proteínas sinápticas. La esclerosis tuberosa es otro trastorno raro caracterizado por el autismo y el retraso mental.
Mark Bear, Profesor Picower de Neurociencia y miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, dice que aunque los hallazgos pueden parecer contradictorios, se aplican a la teoría de que el autismo puede ser causado por un amplio espectro de fallas en la sinapsis cerebral.
El explica:

"El concepto general es que la función cerebral apropiada se produce dentro de un rango fisiológico muy estrecho que se mantiene estrictamente. Si se supera ese rango en cualquier dirección, se tiene un deterioro que puede manifestarse como esta constelación de síntomas, que muy a menudo van de la mano, el autismo trastorno del espectro, discapacidad intelectual y epilepsia ".

Los hallazgos del estudio también indican que cualquier fármaco potencial diseñado para tratar los orígenes celulares del autismo tendría que coincidir exactamente con cada paciente para garantizar que beneficie al paciente y no los dañe.
Los ensayos clínicos en curso de fase III están mostrando resultados alentadores para los fármacos desarrollados para tratar el síndrome X frágil.

Hacer conexiones

A través de sus estudios sobre un receptor que se encuentra en la superficie de las neuronas, el profesor Bear terminó descubriendo, sin querer, cómo se desarrolla Fragile X.
El receptor mGluR5 juega un papel importante en la transmisión de señales entre dos neuronas en una sinapsis, conocidas como las neuronas presináptica y postsináptica. La síntesis de nuevas proteínas sinápticas se desencadena cuando una célula presináptica libera un neurotransmisor llamado glutamato, que se une a mGluR5 en la neurona postsináptica. La proteína X frágil (FMRP) actúa como una restricción sobre esta síntesis de proteínas.
Bear dice:

"El nivel apropiado de síntesis de proteínas se genera por un equilibrio entre la estimulación por mGluR5 y la represión por FMRP".

La pérdida de FMRP significa demasiada síntesis de proteínas, lo que resulta en problemas de aprendizaje, comportamiento similar al autismo y síntomas de convulsiones observados en el síndrome de X frágil. Bear y otros científicos han demostrado que estos síntomas se pueden revertir bloqueando mGluR5 en ratones.
Bear y el equipo se intrigaron después de que hicieron la conexión entre Fragile X y mGluR5, y decidieron investigar si la hiperactividad de mGluR5 también podría causar otros síndromes monogénicos que producen síntomas de ASD, lo que llevó a su investigación con esclerosis tuberosa (TSC).
El equipo, incluidos los coautores Benjamin Auerbach, un estudiante graduado en ciencias cognitivas y del cerebro, y la científica investigadora Emily Osterweil, estaban seguros de que su hipótesis revelaría un defecto sináptico similar en CET tal como lo habían observado en X frágil.
Bear recuerda cuando presentaron su solicitud de financiación para el estudio que

"... nuestros revisores pensaron que estábamos siendo demasiado conservadores, porque les pareció que la respuesta era tan obvia, que no valía la pena hacer el experimento".

Para sorpresa de todos, el equipo descubrió exactamente lo contrario de lo que esperaban ellos y los revisores. Bear dice que los dos trastornos "parecen ser imágenes especulares el uno del otro". Un estudio de ratones con CET demostró que las sinapsis tienen muy poca síntesis, lo que significa que, en lugar de mejorar cuando se tratan con un fármaco que inhibe mGluR5, los animales respondieron a un fármaco que lo estimula.

Tratamientos hechos a medida

Según el descubrimiento de Bear, no todos los casos de trastorno del espectro autista responderán al mismo tipo de tratamiento. Él dice:

"Este estudio identificó un eje funcional, y será importante saber dónde se encuentra un paciente en este eje para idear la terapia que será efectiva". Si tiene un trastorno de muy poca síntesis de proteínas, no quiere inhibirlo. el receptor de neurotransmisores que estimula la síntesis de proteínas, y viceversa ".

Él comenta que esto no debería ser sorprendente, dado que los trastornos como el trastorno bipolar y la esquizofrenia tienen orígenes tan diferentes. Se refiere al desarrollo de drogas psiquiátricas, que ha tenido los mismos problemas.
Los investigadores anticipan que, en el caso del autismo, identificar las causas de los trastornos de un solo gen puede ayudarlos a encontrar una solución para tratar otras formas de autismo con orígenes similares.
Bear dice:

"Tenemos una gran ventaja de realmente llegar a lo que realmente está mal en el cerebro en estas enfermedades. Por supuesto, lo que nos gustaría hacer es poder ir desde estas causas desconocidas de autismo, que pueden explicar como mucho 10 por ciento de los casos de autismo, en autismo idiopático - autismo de causa desconocida - y tratar de tener alguna esperanza de seleccionar la terapia adecuada para esas personas ".

Hasta la fecha, no existen pruebas adecuadas eficientes que puedan establecer qué marcadores genéticos puede tener un paciente autista en particular, sin embargo, los científicos podrían identificar qué pacientes con TEA responden a qué fármacos y, posteriormente, tratar de identificar un biomarcador en esos pacientes, lo que podría ser utilizado para futuras pruebas de diagnóstico si se aprueban medicamentos que inhiben y / o estimulan mGluR5.
Bear y el equipo actualmente estudian otros trastornos de un solo gen, como el síndrome de Angelman y el síndrome de Rett, para establecer si también afectan la actividad de mGluR5, además de explorar los pasos en la vía mGluR5 / síntesis de proteínas con más detalle.
Adaptado de una pieza escrita por Anne Trafton, MIT News Office
Escrito por Petra Rattue