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Daño solar causa cambios genéticos recientemente conducidos por el melanoma

Los investigadores del melanoma han estado luchando con esta pregunta: ¿Qué mutaciones conducen a este cáncer que conduce a daño genético inducido por rayos ultravioleta (UV) en las células tumorales causado por la exposición a la luz solar?
Todavía no ha habido mutaciones vinculadas de manera concluyente al melanoma. La gran cantidad de estas mutaciones de pasajeros se ha alejado de la búsqueda de mutaciones del controlador genético que son más importantes en el desarrollo y la progresión del melanoma.
Científicos del Broad Institute of MIT y Harvard, el Instituto del Cáncer Dana-Farber y el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas crearon un método para marcar a los conductores mientras se encontraban entre una gran cantidad de pasajeros. Luego encontraron 6 genes con mutaciones de conducción en el melanoma, tres con daño infligido por la luz ultravioleta que causa mutaciones recurrentes en el punto de acceso. La investigación se puede encontrar en la edición del 20 de julio de la revista Celda.
La coautora Lynda Chin, M.D., profesora y presidenta del Departamento de Medicina Genómica del MD Anderson, explicó:

"Esas tres mutaciones son la primera evidencia genómica de" pistola humeante "que vincula directamente el daño de la luz ultravioleta al melanoma. Hasta ahora, ese vínculo se ha basado en evidencia epidemiológica y datos experimentales".

"Este estudio también es emocionante porque muchos de los recientes estudios genómicos a gran escala no han descubierto nuevos genes cancerígenos con mutaciones recurrentes en puntos calientes, un patrón fuertemente indicativo de importancia biológica", agregó Chin, quien también es director científico del Instituto MD Anderson. para Applied Cancer Science.
Según los investigadores, cada uno de los seis nuevos genes de melanoma que identificaron están significativamente mutados y proporcionan posibles objetivos para nuevos tratamientos.
Miles de posibles mutaciones reconocidas, solo necesitan unas pocas docenas de personas significativas
Anteriormente se habían reconocido muchas mutaciones importantes como controladores de melanoma, pero se identificaron falsamente porque la mayoría de estas mutaciones no parecen ser causadas por daño directo de la luz ultravioleta, incluyendo:
  • BRAF (V600) - presente en la mitad de todos los melanomas
  • NRAS (Q61)
Aunque esas mutaciones conocidas son valiosas, todavía falta información. En comparación con otros tipos de tumores sólidos, el melanoma tiene mayores tasas de mutación genética. La mayoría son atribuibles a las mutaciones de los pasajeros que resultan del daño por la luz UV, lo que resulta en una alteración del ADN llamada transición de la citidina (C) a la timidina (T).
Chin, junto con Levi A. Garraway MD, Ph.D., profesor asociado en Dana-Farber Cancer Institute y Harvard Medical School, y miembro asociado senior en el Broad Institute, utilizaron 121 muestras de melanoma emparejadas con ADN normal y secuenciaron los exones ( porciones activas de ADN que están involucradas en la síntesis de proteínas). Los expertos encontraron 86.813 mutaciones de codificación. La tasa de mutación consecuente fue mayor que en cualquier otro tipo de tumor reportado.
El 85% de las mutaciones codificantes activas, de los genes mutados con mayor frecuencia, resultaron de las transiciones C a T causadas por la exposición a la luz ultravioleta.
Con el fin de reconocer las mutaciones del conductor, los enfoques estadísticos en investigaciones previas han supuesto que la tasa de mutación de referencia es invariable en todo el genoma. Según los investigadores, esta suposición es incorrecta, debido a las grandes cantidades de mutaciones de pasajeros inducidas por UV que difieren en frecuencia.
Garraway, coautor de Chin, dijo:
"Cuando se encuentra que un gen muta repetidamente, naturalmente asumimos que debe ser importante para el cáncer. Sin embargo, el melanoma puede engañarnos: en ese cáncer, la tasa de mutación muy alta significa que muchos genes pueden mutar recurrentemente por casualidad Necesitábamos una solución a este problema ".

El equipo utilizó intrones (partes del genoma que no codifican proteínas) y otros segmentos inactivos de ADN que flanquean exones, para cambiar ese efecto. Construyeron un esquema para evaluar la importancia estadística de las mutaciones funcionales al comparar la frecuencia de las mutaciones en los exones con la frecuencia de las mutaciones en los segmentos inactivos.

6 genes conocidos y 6 nuevos genes identificados
Este enfoque identificó seis genes de cáncer conocidos y el análisis identificó mutaciones funcionales en estos genes conocidos: BRAF, NRAS, PTEN, TP53, CDKN2Ay MAP2K1.
5 nuevos genes también fueron identificados. La mayoría están involucrados en el cáncer porque están asociados con vías moleculares; sin embargo, no se había reconocido antes como mutado significativamente en el melanoma. Estos genes son RAC1, PPP6C, STK19, SNX31y TACC1. En las muestras tumorales, su presencia varió de 3-9%.
ARID2 fue el sexto nuevo gen asociado con el cáncer. Este gen es un supresor tumoral que contiene un gran número de mutaciones con pérdida de función que se encontraron en el 7 por ciento de las muestras de pacientes.
Eran Hodis, co-autor principal, biólogo computacional en el laboratorio de Garraway en el Broad Institute, y M.D.-Ph.D. estudiante en Harvard y MIT, dijo:
"Seis genes nuevos de melanoma se seleccionaron de miles de genes mutados. El mismo enfoque puede aportar claridad a los estudios de secuenciación del genoma de otros cánceres plagados de altas tasas de mutación de pasajeros, por ejemplo, cáncer de pulmón".

El 46% de las mutaciones de los conductores son el resultado de daños por rayos UV
Las nuevas percepciones sobre las características y la frecuencia de los 21 genes, tanto viejos como recién reconocidos, provienen de la referencia cruzada de sus descubrimientos con una base de datos de mutaciones recurrentes llamada COSMIC.
Los resultados mostraron:
  • El 46% de las 262 mutaciones del controlador en los 21 genes fueron causadas por daño UV.
  • TP53, el conocido supresor de tumores, tuvo la mayor cantidad de mutaciones causadas por UV
  • Otros genes supresores de tumores también tenían mutaciones con pérdida de función
  • Cada uno de los genes recién descubiertos tenía un alto porcentaje de mutaciones resultantes del daño UV.
  • 3 de los genes recientemente identificados tenían mutaciones de "puntos calientes" que se encuentran en la misma posición exacta en una gran cantidad de pacientes, lo que muestra que estas mutaciones están relacionadas con el melanoma.
"Ahora hemos descubierto que la mutación de punto de acceso más común en el melanoma está presente en un gen llamado RAC1 y, a diferencia de las mutaciones BRAF y NRAS, esta mutación activadora es atribuible únicamente al daño característico causado por la exposición a la luz solar", dijo Ian R. Watson, Ph.D., co-autor principal del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Chin en el MD Anderson.
Este estudio brinda una oportunidad para tratar mejor el melanoma
Los autores concluyeron diciendo que todavía se necesita realizar mucha investigación después del análisis más exhaustivo de la genética del melanoma. El melanoma es altamente curable, excepto en la etapa metastásica cuando se vuelve mortal. Es importante determinar el papel que desempeñan estos genes mutados recientemente identificados en los procesos biológicos relacionados con la progresión y la metástasis del melanoma.
El melanoma se ha convertido recientemente en una de las historias de éxito más recientes para la terapia dirigida guiada por genómica para pacientes con enfermedades metastásicas, con la aparición del inhibidor de BRAF vemurafenib. Desafortunadamente, esta terapia finalmente se resiste y los pacientes con melanoma que no poseen una mutación BRAF (V600) tienen un conjunto limitado de tratamientos para elegir.
Un importante paso siguiente es determinar si estos 6 genes recién identificados son aceptables para la terapia dirigida, o si sus mutaciones predicen la sensibilidad a los medicamentos actualmente disponibles, dijo Chin.
Escrito por Sarah Glynn

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