Algunas mutaciones cancerosas disminuyen o detienen el crecimiento tumoral

Así como algunas mutaciones en el genoma de las células cancerosas estimulan activamente el crecimiento tumoral, parece que también hay algunas que hacen lo contrario, y actúan para frenarlo o incluso detenerlo, según un nuevo estudio de Estados Unidos dirigido por el MIT.
El autor principal, Leonid Mirny, profesor asociado de física y ciencias de la salud y tecnología en el MIT, y sus colegas, escriben sobre este hallazgo sorpresa en un documento que se publicará en línea esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
En un comunicado publicado el lunes, Mirny le dice a la prensa:
"El cáncer puede no ser una secuencia de acumulación inevitable de eventos del conductor, pero puede ser un equilibrio delicado entre los conductores y los pasajeros".
"Las remisiones o remisiones espontáneas provocadas por las drogas en realidad pueden estar mediadas por la carga de mutaciones perjudiciales para los pasajeros", sugiere.

El genoma de la célula cancerosa tiene "controladores" y "pasajeros"

Su célula cancerosa promedio tiene un genoma plagado de miles de mutaciones y cientos de genes mutados. Pero solo un puñado de estos genes mutados son controladores que son responsables del crecimiento incontrolado que conduce a los tumores.
Hasta este estudio, los investigadores del cáncer en general no le han prestado mucha atención a las mutaciones del "pasajero", creyendo que debido a que no eran "impulsores", tenían poco efecto sobre la progresión del cáncer.

Ahora Mirny y sus colegas han descubierto, para su sorpresa, que los "pasajeros" no están allí solo para el viaje. En cantidades suficientes, pueden ralentizar e incluso detener el crecimiento y la replicación de las células cancerosas como tumores.

Balance delicado

El cáncer puede tardar años en desarrollarse, a veces décadas. Esto se debe a que lleva tiempo que las células adquieran gradualmente más y más mutaciones del controlador, que luego activan genes como Ras que estimulan el crecimiento del tumor y desactivan genes como el p53 que suprime el crecimiento tumoral.
En lugar de ver el crecimiento del cáncer como resultado de mutaciones del conductor sin impedimentos, Mirny dice que tal vez deberíamos considerarlo como un proceso evolutivo donde se desarrolla un "equilibrio delicado" entre el crecimiento impulsado por mutaciones del conductor y la acumulación gradual de mutaciones pasajeros que dañan las células cancerosas .
Él y sus colegas están entusiasmados con esto porque sugiere un posible enfoque para diseñar nuevos medicamentos contra el cáncer que inclinará la balanza de un proceso existente a favor de las mutaciones de los pasajeros. Sería como golpear al cáncer con su propia arma, mutaciones, dicen.
Por sí misma, la mutación de un pasajero tiene poco efecto en comparación con la de un conductor, pero cuando se reúnen suficientes, dice Mirny, pueden tener "un efecto profundo".
"Si un medicamento puede hacer que sea un poco más perjudicial, aún es un efecto pequeño para cada pasajero, pero colectivamente esto puede acumularse", explica.

Modelo de computadora para probar la teoría

Mirny y sus colegas crearon un modelo de computadora que simula el crecimiento evolutivo del cáncer para poner a prueba su idea.
El modelo sigue a millones de células mientras se dividen, haciendo un seguimiento de cada mutación aleatoria que adquieren, y también cada muerte celular.
Descubrieron que, entre los largos períodos entre la adquisición de nuevas mutaciones del controlador, las células acumulaban silenciosamente muchas mutaciones de pasajeros.
Además, cuando una célula cancerosa adquirió una nueva mutación del conductor, esa célula y su descendencia se convirtieron en dominantes, y todas las mutaciones de pasajeros que contenía la célula dominante original se transmitieron a lo largo de la línea.
Mirny dice que así fue como se pasaron las células de los pasajeros, de lo contrario, nunca se propagarían en la población: "esencialmente hacen autostop en el conductor", explica.
A medida que continuaron ejecutando la simulación, los investigadores encontraron que este proceso se repite de 5 a 10 veces durante el desarrollo del cáncer. Cada repetición trae una nueva cohorte de mutaciones de pasajeros potencialmente dañinas (es decir, malas noticias para las células cancerígenas).
Y las simulaciones también mostraron que cuando se acumularon suficientes mutaciones de los pasajeros, ralentizaron el crecimiento del cáncer.
En el modelo, pudieron ver que los tumores se volvían inactivos, pero luego se estimularon nuevamente para que crecieran, a medida que se adquirían nuevas mutaciones de los controladores.
Cuando observaron las mutaciones de pasajeros en los genomas de las células cancerosas de pacientes humanos, los investigadores encontraron patrones similares (grandes cantidades de mutaciones pasajeras levemente deletéreas acumuladas), a los predichos por su modelo de computadora.

Inclinando el equilibrio

Luego, los investigadores probaron, utilizando el modelo, lo que sucedería si inclinaran ligeramente la balanza a favor de los pasajeros.
Su primera simulación mostró que el efecto de cada mutación de pasajeros potencialmente dañina era reducir la aptitud de la célula cancerosa en alrededor de 0.1%. Entonces ejecutaron una simulación donde aumentaron ese efecto al 0.3%. Y los tumores se redujeron, ya que sintieron el efecto de sus propias mutaciones deletéreas.
Los investigadores sugieren que el modelo muestra lo que se puede lograr en el cáncer real con medicamentos que interrumpen las proteínas chaperonas. Estas proteínas ayudan a las proteínas del bloque de construcción a plegarse en las formas correctas después de que se han sintetizado. En las células cancerosas, las proteínas chaperonas ayudan incluso a que las proteínas mutadas se plieguen en la forma correcta, superando la tendencia de las proteínas del pasajero a suprimir esto.

Nuevas drogas podrían apuntar a las mutaciones de los pasajeros en el acompañamiento de proteínas

Aunque ya hay varios fármacos en desarrollo que se dirigen al efecto de las proteínas chaperonas en el cáncer, pretenden suprimir las mutaciones del conductor.
Recientemente, los bioquímicos de la Universidad de Massachusetts en Amherst "atraparon" a un acompañante en acción, proporcionando una instantánea dinámica de su mecanismo como una forma de ayudar al desarrollo de nuevos medicamentos que se dirigen a los conductores.
Pero Mirny y sus colegas dicen que ahora hay Otra opción: desarrollar fármacos que tengan como objetivo el mismo proceso de acompañamiento, pero su objetivo sería fomentar el efecto supresor de las mutaciones del pasajero.
Ahora están comparando las células con mutaciones del conductor idénticas pero diferentes mutaciones del pasajero, para ver cuáles tienen el efecto más fuerte sobre el crecimiento.
También están insertando las células en ratones para ver cuáles son las más propensas a causar tumores secundarios (metástasis).
Los fondos de los Institutos Nacionales de Salud y el Centro Nacional de Oncología del Instituto Nacional del Cáncer del MIT ayudan a financiar la investigación.
Escrito por Catharine Paddock PhD