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Científicos descubren interruptor de reloj corporal
Los ritmos circadianos permiten que todos los seres vivos se coordinen con el ciclo diario, pero no se comprende completamente cómo el reloj del cuerpo mantiene el tiempo exacto o cómo funciona su mal funcionamiento en personas con trastornos del sueño. Ahora, los científicos dicen que un "phosphoswitch" molecular puede proporcionar la clave.
Nuevas pistas para el reloj biológico pueden ayudar a las personas con problemas para dormir.
Los investigadores dirigidos por el Dr. David Virshup, de Duke-NUS Graduate Medical School Singapore (Duke-NUS) y Daniel Forger, PhD, de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, dicen que el descubrimiento del cambio podría conducir a un tratamiento más eficaz del circadiano trastornos del ritmo causados ??por el desfase horario, el trabajo por turnos o trastornos metabólicos.
Los hallazgos se publican en la revista Celda Molecular.
Normalmente, el reloj corporal circadiano se sincroniza con el aumento y el ajuste del sol, lo que garantiza que dormimos por la noche.
La insensibilidad relativa del reloj a los cambios de temperatura menores evita que funcione demasiado rápido o demasiado lento cuando las temperaturas cambian. Cómo el reloj compensa los cambios de temperatura y mantiene su velocidad es un misterio.
Interruptor molecular equilibra la actividad de la proteína PER2
En las últimas décadas, los científicos han descubierto que una de las proteínas críticas para determinar el tiempo del reloj y del sueño es el Período 2 (PER2).
Los hallazgos sugieren que un interruptor molecular equilibra la actividad de PER2, manteniendo su acumulación diaria y degradación a tiempo. Los hallazgos aclaran cómo el reloj se adapta a diversas condiciones, como la temperatura y los cambios metabólicos.
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La estabilidad de PER2 depende de un proceso llamado fosforilación, en el cual las enzimas llamadas quinasas agregan un grupo fosfato a PER2 en dos sitios clave para influenciar la función de PER2.
El nivel de PER2 aumenta y disminuye en un patrón circadiano para controlar el ciclo de sueño y vigilia y otros comportamientos rítmicos. La fosforilación actúa como un interruptor que causa que PER2 aumente su estabilidad o se degrade.
Anteriormente se creía que el PER2 se degradaba exponencialmente, pero el equipo notó tres etapas de degradación: una rápida descomposición inicial, seguida de una decadencia lenta similar a una meseta, y luego una decadencia más rápida al final.
Con base en este hallazgo, desarrollaron un modelo matemático del reloj circadiano. El modelo predijo que las etapas inicial y final de decaimiento rápido son causadas por la fosforilación en uno de los sitios de unión, mientras que la segunda etapa de decaimiento similar a una meseta es impulsada por la fosforilación en el otro sitio.
El fosfoswitch parece ser sensible a las fluctuaciones de temperatura y las señales metabólicas, por lo que ajusta la velocidad del reloj según sea necesario. A veces, el reloj compensa o compensa en exceso los cambios de temperatura. Un mal funcionamiento en el phosphoswitch podría conducir a ciertos trastornos del sueño.
Por lo general, la velocidad de una reacción bioquímica aumenta a medida que aumenta la temperatura, lo que significa que la velocidad del reloj corporal debería aumentar si la temperatura aumenta.
Sin embargo, el phosphoswitch parece garantizar que la degradación de PER2 sea más lenta a temperaturas más altas, por lo tanto, manteniendo la velocidad del reloj corporal.
Ayuda para personas con trastornos del sueño
La nueva visión proporciona una explicación molecular de los síntomas del trastorno familiar avanzado de la fase del sueño (FASP), un trastorno que hace que las personas duerman y se despierten mucho antes de lo normal debido a anomalías en las fluctuaciones rítmicas diarias en los niveles de PER2.
Investigaciones anteriores han demostrado que FASP es causada por una mutación PER2 que impide la fosforilación por una quinasa cebadora desconocida en el sitio FASP. Los nuevos hallazgos significan que esta mutación causaría menos PER2 para entrar en la segunda etapa lenta de descomposición, lo que da como resultado una degradación más rápida de esta proteína y una aceleración del reloj circadiano.
El Dr. Virshup dice:
"Este estudio arroja luz sobre uno de los mayores misterios del reloj circadiano en los últimos 60 años, y ha ayudado a explicar algunos de los mecanismos básicos que rigen el tiempo del reloj. Al usar el análisis bioquímico y el modelado matemático, demostramos cómo el reloj circadiano central se mantiene en un ciclo de 24 horas a pesar de los cambios de temperatura y los cambios metabólicos ".
Los hallazgos podrían conducir a nuevas estrategias de tratamiento para una variedad de condiciones relacionadas con el reloj circadiano. El phosphoswitch proporciona un posible objetivo farmacológico para influir en el comportamiento del reloj circadiano y contrarrestar los efectos del jet lag, el trabajo por turnos y, tal vez, el trastorno afectivo estacional.
La investigación también proporciona un modelo matemático que predice con precisión el comportamiento del reloj bajo diferentes circunstancias. Esto será útil para determinar cuándo se deben administrar medicamentos para modificar los ritmos circadianos a fin de maximizar la efectividad.
A los investigadores les gustaría que los estudios futuros utilicen el nuevo modelo matemático para predecir la respuesta del reloj a las drogas que modifican los ritmos.
El siguiente paso para el equipo es probar sus predicciones en un modelo animal. Planean explorar más sobre cómo las fosfatasas, una enzima que se encuentra en el cuerpo, y otras quinasas que pueden ser importantes en la regulación del reloj circadiano. Su hipótesis actual es que la interacción de estos sistemas regulará el ciclo de sueño y vigilia.
El Dr. Virshup espera que la investigación conduzca al "desarrollo de nuevas drogas que ampliarían las actuales opciones de tratamiento de la melatonina, la luz y la terapia conductual, que no siempre tratan eficazmente los síntomas en los pacientes".
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