Restringir enzima revierte los síntomas de Alzheimer en ratones

Un estudio realizado por Li-Huei Tsai, investigador del MIT, descubrió que una enzima (HDAC2) producida en exceso en los cerebros de personas con Alzheimer bloquea los genes necesarios para desarrollar nuevos recuerdos. Con este hallazgo, el equipo pudo restringir esta enzima en ratones y revertir los síntomas del Alzheimer. Los resultados del estudio se publican en la edición en línea del 29 de febrero de Naturaleza.
El Alzheimer actualmente afecta a 5.4 millones de personas en los Estados Unidos. Los hallazgos del estudio indican que los medicamentos dirigidos a HDAC2 podrían ser una nueva técnica para tratar el Alzheimer. A nivel mundial, se espera que la incidencia de personas con Alzheimer aumente dos veces cada dos décadas. Recientemente, el presidente Barack Obama estableció una meta de 2025 para encontrar un tratamiento efectivo.
Según Tsai, este objetivo podría lograrse con la ayuda de los inhibidores de HDAC2, aunque probablemente tomaría un mínimo de al menos una década para desarrollar y evaluar dichos medicamentos. El autor principal del informe es Johannes Gräff, un postdoc en el Instituto Picower.
Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en el MIT, explicó:

"Realmente recomendaría encarecidamente un programa activo para desarrollar agentes que puedan contener la actividad HDAC2. La enfermedad es tan devastadora y afecta a tanta gente, por lo que alentaría a más personas a pensar en esto".

Las histonas deacetilasas (HDAC) son una clase de 11 enzimas que controlan la regulación de los genes mediante la alteración de las histonas, que consisten en proteínas altamente alcalinas y son los principales componentes proteicos de la cromatina. Las histonas actúan como carretes alrededor de los cuales el ADN se enrolla y juegan un papel en la regulación genética. Los HDAC transforman una histona a través de un método llamado desacetilación. Durante este proceso, la cromatina se empaqueta con más fuerza, lo que hace que las gens en esa área tengan menos probabilidades de ser expresadas.
Este efecto se puede revertir usando inhibidores HDAC. Estos inhibidores abren el ADN y permiten que se transcriba.
En investigaciones previas, Tsai ha demostrado que HDAC2 es un importante regulador de la memoria y el aprendizaje. En este estudio, el equipo descubrió que restringir HDAC2 puede revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en roedores.
El equipo descubrió que HDAC2, sin embargo, no hay otros HDAC, se produce en exceso en el hipocampo de ratones con síntomas de Alzheimer. El hipocampo es una región en el cerebro donde se crean nuevos recuerdos.
HDAC2 se encontró con mayor frecuencia unido a los genes implicados en la plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es la capacidad del cerebro de cambiar la fuerza de conexión entre dos neuronas, en respuesta a la nueva información, que es vital para crear recuerdos.

Además, los investigadores encontraron que esos genes tenían niveles significativamente más bajos de acetilación y expresión en los ratones afectados.
Tsai explica:

"No son solo uno o dos genes, es un grupo de genes que trabajan en conjunto para controlar diferentes fases de la formación de la memoria. En ese bloqueo, el cerebro realmente pierde la capacidad de responder rápidamente a la estimulación. Se puede imaginar que esto crea una gran problema en términos de funciones de aprendizaje y memoria, y tal vez otras funciones cognitivas ".

Usando ARN de horquilla corta, una molécula que puede desarrollarse para unirse a un ARN portador, el equipo bloqueó HDAC2 en el hipocampo de ratones con síntomas de Alzheimer. El ARN es una molécula que entrega instrucciones genéticas desde el ADN al resto de la célula.
Los investigadores encontraron que la actividad reducida de HDAC2 reiniciaba la acetilación de histonas, permitiendo la expresión de genes necesarios para la plasticidad sináptica y otros procesos de memoria y aprendizaje. Descubrieron que la densidad sináptica aumentaba considerablemente en los ratones tratados, y que los roedores recuperaron la función cognitiva normal.
Tsai, dijo:

"Este resultado realmente defiende la idea de que si hay algún agente que pueda regular de forma selectiva la HDAC2, será muy beneficioso".

Además, el equipo evaluó los cerebros post mortem de pacientes con Alzheimer y descubrió niveles aumentados de HDAC2 en el hipocampo y la corteza entorrinal, que desempeñan papeles vitales en el almacenamiento de la memoria.
Según Tsai, los resultados del estudio pueden explicar por qué los medicamentos que eliminan las proteínas beta-amiloides de los cerebros de los pacientes con Alzheimer solo han proporcionado mejoras moderadas, si las hay, en los ensayos en humanos.
En los cerebros de los pacientes de Alzheimer, se sabe que las proteínas beta amiloides se agrupan. Este agrupamiento interfiere con un tipo de receptor celular requerido para la plasticidad sináptica. Los resultados del estudio demuestran que el beta amiloide también activa la generación de HDAC2, posiblemente iniciando la restricción de la memoria y el aprendizaje de genes.
Tsai explica:
"Creemos que una vez que se produce este bloqueo epigenético de la expresión génica, eliminar beta amiloide puede no ser suficiente para restablecer la configuración activa de la cromatina".

Según Tsai, los inhibidores de HDAC2 son atractivos, ya que podrían revertir los síntomas de Alzheimer incluso después de que el bloqueo esté bien establecido, aunque es necesario realizar un desarrollo de medicación significativamente mayor antes de usar dichos fármacos en ensayos en humanos.
Tsai dice:
"Es realmente difícil de predecir. Probablemente, los ensayos clínicos se realizarán dentro de cinco años. Y si todo va bien, convertirse en un medicamento aprobado probablemente tomaría al menos 10 años".
Aunque algunos investigadores han probado algunos inhibidores generales de HDAC, no específicos de HDAC2, en ensayos en humanos como medicamentos para el cáncer, se requiere un enfoque más selectivo para tratar el Alzheimer. Tsai explica:
"Quieres algo tan selectivo como sea posible y lo más seguro posible".
Escrito por Grace Rattue