Los investigadores identifican una enzima que causa insuficiencia cardíaca

Un nuevo estudio podría incluir un nuevo tratamiento para la insuficiencia cardíaca. Un equipo de investigación, incluidos científicos de Johns Hopkins Medicine, afirma haber descubierto una enzima que desencadena la afección, y los medicamentos que bloquean esta enzima ya se están evaluando para detectar otras enfermedades.
Estas imágenes de ultrasonido de corazones de ratón muestran cómo la presencia de PDE-9 conduce a un deterioro de la función cardíaca (esquina inferior izquierda), mientras que la ausencia de PDE-9 protege la función cardíaca (esquina inferior derecha).
Crédito de la imagen: Johns Hopkins Medicine

El investigador principal, el Dr. David Kass, profesor de medicina del Instituto Cardíaco y Vascular de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y sus colegas publican sus hallazgos en la revista. Naturaleza.

Más de 5 millones de estadounidenses tienen insuficiencia cardíaca. La afección ocurre cuando el corazón ya no puede bombear suficiente sangre y oxígeno por todo el cuerpo para alimentar otros órganos.

Las causas comunes de insuficiencia cardíaca incluyen diabetes, presión arterial alta y enfermedad cardíaca. Pero hasta ahora, no ha quedado claro exactamente qué sucede en el corazón para desencadenar la enfermedad.

Para que el corazón funcione normalmente, explica el equipo, dos vías de señalización deben estar en buen funcionamiento. Los productos químicos óxido nítrico y péptido natriurético estimulan cada vía para producir una molécula de señalización llamada cGMP, que activa una proteína llamada PKG, el protector del músculo cardíaco. Una falla en ambas vías de señalización es la causa de la mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca.

Investigaciones anteriores del Dr. Kass y sus colegas encontraron que una enzima llamada PDE-5 es responsable de la falla en la primera de las vías de señalización del corazón. En este último estudio, el equipo descubrió que una enzima llamada PDE-9 es responsable de la degradación en la segunda vía de señalización.

¿Cómo la PDE-9 desencadena la insuficiencia cardíaca?

Investigaciones anteriores revelaron que un exceso de PDE-5 causa daño en la primera de las vías de señalización del corazón al interferir con la molécula de señalización cGMP y la proteína PKG.

En este último estudio, el equipo descubrió que demasiada PDE-9 desencadena la insuficiencia cardíaca al interferir específicamente con el tipo de cGMP producido por la segunda vía de señalización cardíaca.

En detalle, PDE-9 acelera la descomposición de cGMP, que reduce la producción de PKG. Esto deja las células del corazón susceptibles a los defectos, lo que puede provocar cicatrices y daños en el músculo cardíaco.

Al comentar sobre el descubrimiento, el investigador principal Dong Lee, un investigador asociado de cardiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, dice:

"Al igual que un juego con múltiples personajes, la función del músculo cardíaco es el resultado de una interacción compleja pero perfectamente sincronizada de varias proteínas, enzimas y hormonas.

Nuestros hallazgos revelan que, como dos subparcelas que convergen al final de la jugada, PDE-5 y PDE-9 son operadores deshonestos independientes, cada uno de los cuales provoca daños en el músculo cardíaco pero lo hace de diferentes maneras ".

Preservar la función de una sola vía de señalización 'podría evitar la enfermedad clínica'

El equipo señala que los medicamentos que bloquean la actividad de la PDE-9 están siendo sometidos a pruebas de la enfermedad de Alzheimer, otra afección en la que se cree que la enzima desempeña un papel, sugiriendo que puede pasar demasiado tiempo antes de que los medicamentos puedan usarse para tratar la insuficiencia cardíaca.

Al probar dichos medicamentos en modelos de ratón con insuficiencia cardíaca, los investigadores encontraron que detenían la ampliación y la cicatrización del músculo cardíaco. Lo que es más, los medicamentos casi revirtieron la condición por completo.

"Creemos que la identificación de PDE-9 nos pone en la cúspide de crear terapias de precisión que se dirijan a la segunda vía o desarrollar terapias combinadas que eviten fallas en ambas vías", dice el Dr. Kass.

En otro experimento, el equipo administró a los ratones con insuficiencia cardíaca un inhibidor de PDE-5, un inhibidor de PDE-9 o un placebo durante 4 semanas. Encontraron que los ratones tratados con el inhibidor PDE-5 o el inhibidor PDE-9 mostraron mejoras significativas en el tamaño y la función del músculo cardíaco, y los fármacos casi restauraron la capacidad de bombeo del corazón a la normalidad.

Luego, los investigadores dieron a la mitad de los ratones tratados una sustancia química que desactivaba la ruta de señalización regulada por PDE-5. Al tratar estos ratones con inhibidores de la PDE-5, el equipo descubrió que los medicamentos no tenían ningún efecto sobre la función cardíaca. El tratamiento de ratones con un inhibidor de PDE-9, sin embargo, condujo a mejoras significativas en la función cardíaca.

Estos hallazgos, según los investigadores, respaldan la idea de que la falla cardíaca se desencadena por fallas en dos vías de señalización separadas, una regulada por PDE-5 y la otra regulada por PDE-9.

"En términos prácticos", agrega el Dr. Kass, "esto afirma que preservar la función en una vía puede evitar una enfermedad clínica, incluso si la otra falla".

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