Enfermedades metabólicas raras: nuevos enfoques de tratamiento

De acuerdo con un estudio publicado en la edición de diciembre de Química y Biología, una interacción crucial que podría conducir a un nuevo tratamiento para la enfermedad de Fabry (un raro trastorno metabólico de la infancia), ha sido descubierta por un equipo de investigación dirigido por el bioquímico Scott Garman de la Universidad de Massachusetts en Amherst. Además, el hallazgo permitirá a los investigadores comprender otros trastornos de plegamiento de proteínas, como las enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer.
La enfermedad de Fabry es causada por la falta o la falla de la enzima alfa-galactosidasa (?-GAL) necesaria para metabolizar los lípidos. Cuando la enzima funciona normalmente, descompone un lípido graso conocido como GB3 en el lisosoma (el centro de reciclaje de la célula). Las personas con la enfermedad tienen una mutación en el gen que controla ?-GAL. Esta mutación causa un desglose insuficiente de los lípidos, lo que conduce a una acumulación tóxica de lípidos en los ojos, los vasos sanguíneos, los riñones, el sistema nervioso autónomo y el sistema cardiovascular.
El gen mutado causa daño al generar una proteína mal plegada, produciendo una enzima ?-GAL inestable y de funcionamiento deficiente. Estas proteínas solo se activan cuando se pliegan en formas precisas. La única terapia actualmente aprobada para trastornos de almacenamiento lisosomal como las enfermedades de Fabry, Gaucher y Pompe por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) es la terapia de reemplazo de enzimas (ERT). ERT purifica y reemplaza las enzimas ?-GAL dañadas, sin embargo, es un proceso complicado y costoso que requiere la administración de un médico.
En lugar de reemplazar la enzima mutada, un nuevo tratamiento para la enfermedad de Fabry llamado terapia farmacológica chaperona (PC) se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III. Garman explica:

"Se basa en el uso de moléculas más pequeñas," chaperonas "para mantener las proteínas en el camino correcto hacia el plegamiento adecuado, pero su mecanismo bioquímico no se entiende bien".

Garman y su equipo revelan los resultados de una investigación exhaustiva a nivel atómico de la base biofísica y bioquímica de dos pequeñas moléculas para posiblemente estabilizar la enzima. De acuerdo con Garman, su uso en la terapia farmacológica con chaperones podría en el futuro ser considerablemente más barato que la TRE, y puede tomarse por vía oral.
Este estudio, que mejora la comprensión de una clase completa de chaperones moleculares, exhibe la pieza central de la tesis doctoral de Abigail Guce, estudiante de Umass Amherst. Los miembros adicionales del estudio incluyen estudiantes graduados Jerome Rogich y Nat Clark. Los Institutos Nacionales de Salud apoyaron la investigación.
Garman explica:

"Las interacciones que observamos son exactamente las que ocurren en el ensayo clínico en este momento. El mismo concepto ahora se está aplicando a otras enfermedades de plegamiento de proteínas como el Parkinson y el Alzheimer. Muchos investigadores médicos están tratando de evitar que las proteínas se doblen al usar pequeñas moléculas de chaperonas. Nuestros estudios definitivamente han avanzado en la comprensión de cómo hacer eso ".

En el presente informe, Garman y su equipo examinaron la capacidad de dos diminutas moléculas de chaperona, 1-desoxigalactononjirimicina (DGJ) y galactosa para mantener la enzima ?-GAL, para ayudar a prevenir su desencadenamiento en diversas circunstancias, como diferentes niveles de pH y alta temperatura .
Los investigadores descubrieron que cada chaperona tiene afinidades extremadamente diferentes: la galactosa se adhiere libremente a la enzima, mientras que DGJ se une firmemente a la enzima ?-GAL, además DGJ y galactosa se diferencian en solo dos posiciones atómicas.

Garman explica:

"Apretar es mejor, porque puedes usar menos del fármaco para el tratamiento. Ahora podemos explicar la alta potencia de DGJ, su estrecha unión, hasta los átomos individuales".

Al igual que en el presente estudio, las investigaciones anteriores utilizaron cristalografía de rayos X para desarrollar imágenes en 3D de todos los átomos de la enzima con el fin de obtener una idea de cómo lleva a cabo su misión metabólica. Además, los científicos de Umass Amherst descubrieron una ubicación de unión diferente para moléculas diminutas en las enzimas ?-GAL humanas que nunca se habían visto antes.
La cristalografía de las dos chaperonas unidas a la enzima reveló que solo una interacción entre DGJ y la enzima era responsable de la alta afinidad de DGJ por la enzima. Además, pruebas adicionales demostraron la capacidad de los chaperones de 11 y 12 átomos de proteger el gran ?-GAL 6,600-atómico del deterioro y desentrañar.
Por primera vez, los investigadores forzaron a DGJ a unirse libremente al crear una única alteración en un aminoácido en la enzima, lo que sugiere que una interacción atómica es responsable de la alta afinidad de DGJ.
Garman explicó:

"Fue sorprendente encontrar estas dos moléculas pequeñas que se parecen mucho tienen afinidades muy diferentes para esta enzima, y ??ahora entendemos por qué. El DGJ de iminosugar tiene alta potencia debido a una interacción iónica única con ?-GAL. los estudios demuestran que esta pequeña molécula evita que la enzima se desarrolle, o cuando se desarrolla, el proceso ocurre más lentamente, todo lo que necesita para tratar la enfermedad ".

El próximo paso para los investigadores es utilizar los principios, experimentos y evaluaciones que crearon en este estudio sobre enzimas mutadas en otras enfermedades humanas para analizar nuevos tratamientos para ellos y trastornos relacionados.
Escrito por Grace Rattue