Progeria, la enfermedad de envejecimiento rápido y su mecánica

Los investigadores del MIT y de la Universidad Carnegie Mellon están utilizando enfoques de ingeniería civil y bioingeniería para examinar el comportamiento de una proteína relacionada con la progeria, un trastorno poco común en los niños que hace que envejezcan extremadamente rápido y generalmente causa la muerte por enfermedad cardiovascular. edad de 16 años. La progeria está marcada por la pérdida de 50 aminoácidos cerca del final de la proteína lamin A, que ayuda a sostener la membrana nuclear de una célula. Los hallazgos se publican en la edición de septiembre de Revista de Biología Estructural.
Utilizando modelos moleculares, que obedecen las leyes de la física a escala molecular, los investigadores crearon réplicas exactas de colas proteínicas lamin A sanas y mutadas y tiraron de ellas para simular el comportamiento de ellas bajo estrés, de la misma manera que un ingeniero civil tradicional podría aplicar presión para probar la fuerza de una viga.
Markus Buehler, profesor en el Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental del MIT que también estudia las proteínas estructurales encontradas en hueso y colágeno, explicó: "La aplicación de la mecánica de ingeniería para entender el proceso de envejecimiento rápido puede parecer extraña, pero en realidad hace mucho de sentido ". En esta nueva investigación, Buehler trabajó junto con Kris Dahl, profesor de ingeniería biomédica e ingeniería química en Carnegie Mellon, y los estudiantes graduados Zhao Qin de MIT y Agnieszka Kalinowski de Carnegie Mellon.
En su estado natural, existe una proteína (y su cola) en configuraciones plegadas complejas que alteran para cada tipo de proteína. Varias proteínas mal plegadas están relacionadas con enfermedades. Qin y Buehler descubrieron en simulaciones moleculares que la cola de la proteína A lamin saludable se desenrolla secuencialmente a lo largo de su cadena principal, un aminoácido a la vez.
Qin dijo:

"Se comportó como si tirara de un hilo suelto en el puño de mi camisa y lo viera sacar puntada por puntada".

Cuando se tira, la proteína mutante se rompe casi por la mitad, marcando una gran brecha cerca del centro de su estructura de carpetas, y luego comienza a desplegarse en secuencia. Los investigadores del MIT concluyeron que se necesitan 70 kilocalorías adicionales por mol (una unidad de energía) para enderezar las colas mutantes, lo que significa que la proteína mutante es en realidad más estable que las proteínas sanas.

En Carnegie Mellon, Dahl y Kalinowski también investigaron este tema al someter las colas de laminina A proteínas al calor, lo que hace que las proteínas se desnaturalicen o desarrollen. Y al igual que los ingenieros de MIT, vieron el mismo patrón de desentrañar proteínas sanas y mutadas.
Después, Qin escribió una ecuación matemática para convertir la diferencia de temperatura observada en la desnaturalización de las proteínas mutantes y saludables (4,7 grados Fahrenheit) en la unidad de energía descubierta en las simulaciones atomísticas, y descubrió que el aumento de la temperatura casi coincidía con el aumento de la energía. Los investigadores dicen: "Este acuerdo valida la aplicación de la metodología de ingeniería civil para el estudio de la proteína mutada en células enfermas".

Sin embargo, para los ingenieros civiles que están acostumbrados a que los materiales defectuosos sean más débiles -no más fuertes- que sus contrapartes intactas, los resultados fueron contradictorios.
Como un componente del nucleoskeleton de la célula, la lamina A juega un papel crucial en la definición de las propiedades mecánicas de la membrana nuclear de una célula, que debe permanecer lo suficientemente flexible como para resistir fácilmente la deformación. En estudios anteriores, Dahl había visto que las membranas nucleares construidas a partir de las proteínas mutadas se volvían muy rígidas y quebradizas, lo que podría explicar las interacciones alteradas proteína-ADN y proteína-proteína observadas en las células enfermas.

Buehler explicó:

"Nuestro sorprendente hallazgo es que la estructura mutante defectuosa es en realidad más estable y está más compacta que la proteína saludable. Esto es contrario a nuestra intuición de que una estructura 'defectuosa' es menos estable y se rompe más fácilmente, que es lo que los ingenieros esperarían en Sin embargo, la mecánica de las proteínas se rige por los principios de la nanomecánica, que puede ser distinta de nuestra comprensión convencional de los materiales a escala macro ".

Escrito por Grace Rattue