La teoría de la enfermedad de Parkinson una vez marginada puede ser válida

El número de marzo de el FEBS Journal informa que científicos de la Universidad de California en San Diego han descubierto nuevas pruebas de una teoría que alguna vez fue marginada con respecto a las causas subyacentes de la enfermedad de Parkinson, lo que entra en conflicto con una teoría anterior de que el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas son causadas por fibrillas intracelulares insolubles amiloides.
Mediante el uso de potentes herramientas informáticas y pruebas de laboratorio, los científicos lograron obtener una explicación paso a paso de cómo una "acumulación de proteínas" se acumula dentro de las membranas de las neuronas, perforándolas y causando los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El proceso describe cómo ? -sinuclein (a-syn) puede volverse contra nosotros, especialmente a medida que envejecemos. Los resultados del modelo demuestran cómo los monómeros ? -syn penetran en las membranas celulares y cómo se vuelven en espiral y se agregan en nanosegundos en estructuras de anillo peligrosas que son dañinas para las neuronas.
El investigador principal Igor Tsigelny, científico investigador del Centro de Supercomputación de San Diego y del Departamento de Neurociencias de la Universidad de California en San Diego, declaró:

"El punto principal es que creemos que podemos crear medicamentos para darnos un efecto anti-Parkinson al desacelerar la formación y el crecimiento de estas estructuras de anillo".

Numerosos casos de enfermedad de Parkinson familiar son causados ??por un número limitado de mutaciones proteicas, la más tóxica de las cuales es la A53T. El equipo de Tsigelny demostró que la forma mutante de ?-syn penetra tanto en las membranas neuronales de manera más rápida que en una ? -syn normal, y que la proteína mutante también acelera la formación del anillo.

Tsigelny explicó:

"El asalto más peligroso a las neuronas de los pacientes de Parkinson parece ser las relativamente pequeñas estructuras de anillo s -syn. Una vez fue herético sugerir que estas estructuras de anillo, en lugar de fibrillas largas que se encuentran en las neuronas de personas con enfermedad de Parkinson, eran responsables para los síntomas de la enfermedad, sin embargo, la teoría del anillo es cada vez más aceptada para esta enfermedad neurodegenerativa y otras como la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados apoyan este cambio en el pensamiento ".

Los investigadores descubrieron que sus resultados de modelado también demostraron ser consistentes con imágenes microscópicas electrónicas de neuronas en pacientes con enfermedad de Parkinson que han demostrado que las neuronas dañadas están plagadas de estructuras anulares.
Los investigadores inmediatamente recurrieron a la búsqueda de candidatos a fármacos que puedan inhibir la formación de anillos en las membranas neuronales. El modelado altamente complejo consiste en varios ámbitos científicos sofisticados, que se cruzan entre la química, la física y las probabilidades estadísticas. Un amplio espectro de fuerzas que interactúan dentro de este reino causan circunstancias comparables a un terremoto, en el cual las proteínas a-syn chocan y tiemblan, se enrollan y desenrollan y se unen en pares o en grupos más grandes.
Aunque los investigadores observaron que la proteína a-syn se acumuló en el sistema nervioso central de pacientes con Parkinson y en aquellos con un trastorno relacionado llamado demencia con cuerpos de Lewy hace varios años, Tsigelny dice que el modelado crea una comprensión significativamente mejor de la a-syn proteína en sí
El nuevo estudio de modelado demuestra precisamente cómo dos proteínas ? -syn insertan sus dedos moleculares en la membrana de una neurona, penetran dentro de unos pocos nanosegundos e inmediatamente se unen como un par que en sí mismo no es tóxico, sin embargo, como más a-syn Las proteínas se unen, el umbral clave es eventualmente excedido, lo que resulta en una polimerización acelerada en una estructura de anillo que perfora la membrana, lo que daña la célula.
Según Tsigelny, puede requerir muchas estructuras de anillo para matar las neuronas, que en general son muy duraderas. Aunque las células nerviosas pueden reparar decenas de perforaciones inducidas por el anillo y son capaces de mantener el ritmo del asalto a-syn hasta cierto punto, sin embargo, en algún momento serán superadas por la tasa de perforaciones, que da como resultado una apariencia gradual de síntomas de Parkinson que empeora.
Tsigelny explica:

"Creemos que podemos crear un fármaco que detenga la polimerización s-sin polimerización en el punto de los reguladores que no se propagan. Al interrumpir la polimerización en este paso crucial, podremos ralentizar la enfermedad significativamente".

Los estudios de validación experimental se basaron en modelos 3-D de proteínas, más simulaciones de dinámica molecular de las proteínas, otras técnicas de modelado y experimentos de cultivo celular. Debido a una comprensión más profunda de la polimerización de ? -syn en las neuronas, los investigadores ahora se centran en obtener información sobre cómo los monómeros de ? -syn se adhieren entre sí. En su búsqueda de encontrar candidatos a fármacos, incluirán moléculas que causan diferentes conformaciones de proteína a-syn que son menos propensas a permanecer juntas, ya que este efecto, aunque sea pequeño, podría disminuir los síntomas.

Las compañías farmacéuticas han utilizado versiones de este enfoque computacionalmente intensivo que incluye examinar muchas disposiciones tridimensionales posibles de dímeros, trimmers y tetrámeros tosyn para desarrollar fármacos candidatos diseñados para unirse a "residuos de anclaje" o "puntos calientes" dentro de proteínas diana. Los experimentos virtuales de la capacidad teórica de miles de fármacos candidatos que se unen a proteínas humanas en la base de datos en constante expansión de las estructuras de proteínas 3-D conocidas se evalúan mediante algoritmos. Aunque se han descubierto candidatos prometedores con este enfoque, fallan regularmente en los ensayos clínicos.
Tsigelny, un físico que se convirtió en diseñador de drogas, explicó:

"De estas fallas hemos llegado a apreciar que las proteínas cambian sus formas con tanta frecuencia que lo que parece ser un objetivo principal de drogas puede estar presente un nanosegundo, pasó al siguiente, o no fue relevante en primer lugar".

El enfoque de Tsigelny aprovecha los algoritmos clásicos de descubrimiento de fármacos, pero agrega técnicas analíticas adicionales para expandir la búsqueda e incluir cómo las conformaciones de la proteína diana cambian en respuesta a las fuerzas que operan en la escala de las moléculas.
Él concluye:

"A veces, los modelos de descubrimiento de fármacos, a pesar de ser 'bonitos', pueden estar completamente equivocados. Los científicos involucrados en el descubrimiento de fármacos necesitan saber cuándo y en qué medida confiar en ellos. Incluso un ligero cambio en el ambiente de una célula puede cambiar profundamente el interacciones de proteínas con moléculas vecinas. Creemos que es realista diseñar un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades como la diabetes con una comprensión más fundamental de las proteínas involucradas en esas enfermedades ".

Escrito por Petra Rattue