Causa de Parkinson no familiar y pista de tratamiento encontrada en tres genes

Una nueva investigación de los EE. UU. Encuentra que la acción de tres variantes genéticas que ya están relacionadas con el Parkinson puede contribuir a un defecto en la forma en que las células cerebrales mueven las proteínas internas. El descubrimiento podría ayudar a explicar la causa y señalar el tratamiento de la forma común no familiar de la enfermedad.
Los investigadores, del Columbia University Medical Center (CUMC) en Nueva York, escriben sobre sus hallazgos en la edición del 6 de febrero de Neurona.
La mayoría de las personas con enfermedad de Parkinson tienen la forma esporádica y no familiar de la enfermedad, con una pequeña proporción con Parkinson familiar o la forma que puede atribuirse a factores genéticos conocidos.

Defecto en la ruta de Retromer

Ahora los investigadores de CUMC han identificado un defecto en una vía en las células del cerebro que puede ser la base de la forma común no familiar de la enfermedad.
El defecto se encuentra en una vía conocida como la vía "retromer", porque guía el reciclaje de proteínas clave al moverlas hacia atrás desde la superficie de la célula a sus reservas internas.
Los investigadores encontraron que los defectos en esta vía pueden alterar la capacidad de las células para eliminar las proteínas no deseadas, lo que puede explicar por qué las células del cerebro de las personas con Parkinson acumulan grupos de proteínas.
Sugieren que los defectos se pueden revertir aumentando la actividad de la ruta, ofreciendo una posible ruta para el tratamiento. Actualmente no hay tratamientos que alteren la progresión del Parkinson.

Tres genes convergen en el camino

Los investigadores encontraron que las acciones de al menos tres genes diferentes, cuyas mutaciones ya se han relacionado con la enfermedad de Parkinson en otros estudios, convergen en esta vía.
También encontraron evidencia de que los cambios moleculares detrás de los defectos en las rutas retromer están presentes en las personas sin Parkinson, pero que llevan variantes genéticas vinculadas para aumentar el riesgo de la enfermedad.
Sugieren que esto respalda la idea de que el tratamiento temprano será un enfoque importante para abordar la enfermedad.
El autor principal Asa Abeliovich, profesor asociado de patología y biología celular y de neurología en el Instituto Taub de CUMC para la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer y el cerebro en envejecimiento, dice en un comunicado:
"Tomados en conjunto, los hallazgos sugieren que los medicamentos que se dirigen a la vía retromer podrían ayudar a prevenir o tratar el Parkinson".

No es fácil estudiar la enfermedad de Parkinson

Con la ayuda de nuevas tecnologías como los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), los científicos han encontrado casi una docena de variantes genéticas comunes relacionadas con el Parkinson no familiar. Cada uno parece tener solo un pequeño efecto sobre el riesgo, pero no es fácil tener una idea clara de cómo pueden contribuir a la enfermedad porque no se puede simplemente abrir el cerebro de las personas en las primeras etapas de la enfermedad y echar un vistazo. .
Sin embargo, el problema con la única opción que queda, que es examinar los cerebros de las personas con Parkinson después de su muerte es, como explica Abeliovich, "por lo general es demasiado tarde: todas las neuronas críticas de la dopamina se han ido y el daño ha hecho".

El nuevo enfoque identifica tres variantes y cambios celulares en la ruta de Retromer

Así que para su estudio, Abeliovich y sus colegas utilizaron un enfoque novedoso que reunió la genómica funcional humana con estudios de cultivo de neuronas del cerebro y modelos animales (incluidos modelos de mosca de la fruta que contienen variantes genéticas relacionadas con las asociadas con la enfermedad de Parkinson).
Descubrieron que las variantes comunes en LRRK2 y RAB7L1, dos genes ya vinculados con el Parkinson, tenían un efecto similar inesperado en el tejido cerebral humano.
Los dos genes parecían tener una ruta de acción común. Los investigadores observaron cambios celulares prominentes en la ruta retromer, que guía el transporte de proteínas desde el aparato de Golgi a los lisosomas. El aparato de Golgi es donde se empaquetan las proteínas, listas para ser enviadas a otras partes de la célula, y los lisosomas son donde las proteínas y otras moléculas se descomponen y reciclan.
Los investigadores también demostraron que la sobreexpresión de RAB7L1 puede superar el efecto de la otra variante, LRRK2.
De forma similar, la expresión de una variante de un tercer gen VPS35, que también está implicado en la ruta del retrómero, puede suprimir LRRK2.

Abeliovich dice que sería interesante ver si se pueden encontrar drogas que "se dirigen directamente a estos componentes retromer o que, en general, promueven el flujo a través de la vía".

El funcionamiento defectuoso de los retromeros puede ser la base de las enfermedades neurodegenerativas del envejecimiento

Los investigadores señalan que algunas personas con enfermedad de Parkinson familiar también tienen mutaciones genéticas que afectan la vía retromer.
Además, estudios anteriores en el Instituto Taub de CUMC han demostrado que las variantes en los genes asociados a retromer están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, y que las células de cerebros de personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer parecen tener defectos en los componentes retroméricos.
Abeliovich dice que toda esta evidencia sugiere el funcionamiento defectuoso del retromer puede desempeñar un papel más amplio en las enfermedades neurodegenerativas del envejecimiento.
Los fondos de la Fundación Michael J. Fox y los Institutos Nacionales de Salud ayudaron a financiar el estudio.
Escrito por Catharine Paddock PhD