Nueva forma de vencer a las superbacterias resistentes a los medicamentos: renueve su susceptibilidad a los antibióticos

¿Cómo derrotas a un oponente que ha adquirido un nuevo mecanismo de defensa efectivo? Desarrolle un arma más poderosa o encuentre una forma de socavar su nuevo e inteligente dispositivo de defensa. En la guerra contra las superbacterias, esto equivale a desarrollar nuevas drogas o volverlas susceptibles a las drogas existentes. Bueno, ahora los científicos han descubierto una forma de hacer esto para las bacterias resistentes a los medicamentos que han adquirido un ingenioso mecanismo de defensa: las bombas de eflujo. Estas bombas permiten a los insectos expulsar las drogas antibióticas de sus cuerpos; eso es hasta que llega un equipo de químicos de la Universidad de Brown y bloquea sus bombas, volviéndolas vulnerables a los antibióticos.
El Dr. Jason K. Sello, profesor asistente de química en la Universidad Brown en Providence, Rhode Island en los Estados Unidos, y sus colegas, escriben sobre cómo sintetizaron un nuevo compuesto llamado BU-005 y lo usaron para bloquear las bombas de efusión que las bacterias usan para expulsar a un agente antibacteriano llamado cloranfenicol, en la edición del 15 de diciembre de Química bioorgánica y medicinal.
Sentados en las paredes de las células o en las membranas de las bacterias, las bombas de eflujo son proteínas que detectan y expulsan las drogas que rompen esas membranas. En algunos casos, las bombas se han vuelto tan avanzadas que pueden reconocer y expulsar drogas con estructuras y mecanismos totalmente diferentes.
Sello le dijo a la prensa que:
"Esto resulta ser un problema real en situaciones clínicas, especialmente cuando un patógeno bacteriano adquiere un gen que codifica una bomba de eflujo que actúa sobre múltiples antibióticos".
"En el peor de los casos, una bacteria puede pasar de ser susceptible a las drogas a ser resistente a cinco o seis drogas diferentes al adquirir un solo gen", explicó.
El viaje emprendido por Sello y sus colegas no es nuevo: muchos científicos han perseguido el objetivo de desarmar las bacterias resistentes a los medicamentos inactivando sus bombas de eflujo. El problema es que hay diferentes clases de bacterias y diferentes tipos de bombas de eflujo, y también existe el problema adicional de cuando encuentras un compuesto que puede desarmarlos, puedes hacerlo fácilmente y de una manera que probablemente sea costosa. -eficaz para el uso masivo?
Sello y su equipo parecen tener marcas en todas estas cajas: han descubierto BU-005, un compuesto en una clase llamada dipéptidos C-capsulados, que parece desarmar a una familia de bombas de eflujo de drogas usadas por bacterias Gram-positivas, que incluyen las peligrosas cepas MRSA y tuberculosis. Hasta su descubrimiento, los científicos pensaban que los dipeptidos C-capsulados solo funcionaban contra las bombas de eflujo de drogas usadas por las bacterias Gram-negativas.
Casi todas las bacterias son grampositivas o gram negativas. Gram se refiere al método de tinción de Gram, por el cual debido a que tienen más capas de peptidoglicano en sus paredes celulares que las bacterias gramnegativas, las bacterias gram-positivas retienen la mancha. E. coli y Salmonela son bacterias Gram-negativas; Staphylococcus aureus y su variante de superbacteria MRSA son Gram-positivas, al igual que la tuberculosis (TB).
Una compañía llamada MPEX Pharmaceuticals descubrió recientemente que ciertos dipeptidos C-capped podrían bloquear las bombas de eflujo de la familia RND, que son responsables de gran parte de la resistencia a los medicamentos en bacterias Gram-negativas.
Sello y su equipo decidieron ver si algún dipéptido C-capsulado podría bloquear las bombas de la superfamilia principal facilitadora (MFS) de las bombas de eflujo de fármacos, que son utilizadas principalmente por bacterias Gram-positivas.
Desarrollaron un proceso nuevo, más corto, de dos pasos para seleccionar una colección de dipéptidos C-capped estructuralmente diversos para compuestos con actividades nuevas o mejoradas. Su nuevo método de detección utilizó un proceso químico llamado reacción Ugi.
De una colección de casi 100 dipéptidos C-capsulados que habían preparado y probado, encontraron que BU-005 evitó la familia de bombas de efusión MFS en la bacteria Streptomyces coelicolor (un pariente del patógeno humano Tuberculosis micobacteriana) de expulsar el cloranfenicol, uno de los medicamentos antibacterianos más antiguos.
"Nuestros hallazgos de que los dipéptidos C-capsulados inhiben las bombas de efusión tanto en bacterias Gram-positivas como Gram-negativas deberían revitalizar el interés en estos compuestos", dijo Sello.
"Además, nuestra ruta sintética simplificada debería hacer que la química medicinal en esta clase de compuestos sea mucho más simple", agregó.
Brown University financió el estudio.
Escrito por Catharine Paddock PhD

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