Una nueva pista sobre la resistencia a la quimioterapia en tumores podría mejorar los tratamientos contra el cáncer

Los científicos han descubierto un mecanismo molecular que permite que los tumores desarrollen resistencia a la quimioterapia. El mecanismo molecular actúa como respaldo cuando falta un gen llamado p53, que normalmente ayuda a las células sanas a prevenir mutaciones. Alrededor de la mitad de los tumores no tienen p53.
El estudio encontró que una medida de la vía MK2 fue muy buena para predecir qué pacientes respondieron a la quimioterapia.

El sistema de respaldo es una vía llamada MK2. Permite a las células con ADN dañado reparar su ADN, pero no desencadena la muerte celular si el daño del ADN no es reparable, por lo que las células con ADN dañado continúan dividiéndose.

La quimioterapia funciona al dañar el ADN para que las células dejen de dividirse. Pero en ausencia de p53, la división celular continúa, gracias a la vía MK2, por lo que las células cancerosas continúan proliferando después de la quimioterapia.

En el diario Célula cancerosaInvestigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cambridge informan que descubrieron que una proteína de unión a ARN llamada hnRNPA0 es un jugador clave en la vía de respaldo, como explica el autor principal Michael Yaffe, profesor de biología e ingeniería biológica:

"Yo diría que esta proteína de unión a ARN en particular es lo que hace que las células tumorales sean resistentes a la quimioterapia cuando no hay p53".

En las células sanas, p53 supervisa la división celular y la apaga para reparar el ADN dañado. Y si el daño del ADN es demasiado grande, desencadena la apoptosis, la muerte celular programada.

El Prof. Yaffe y sus colegas descubrieron que cuando falta p53, como ocurre en aproximadamente la mitad de todos los tumores, la vía de MK2 toma el control. Sugieren que apuntar al sistema de respaldo podría hacer que los tumores deficientes en p53 sean mucho más susceptibles a la quimioterapia.

Otra sugerencia es que, al medir cuán activo es el sistema de respaldo, es posible predecir qué tumores probablemente se beneficiarán de la quimioterapia.

El sistema de respaldo no rescata las funciones que matan las células tumorales

El Prof. Yaffe y su equipo descubrieron por primera vez el sistema de respaldo en 2013. Él dice que descubrieron que la vía MK2 no toma todas las funciones de p53, solo una parte:

"Solo rescata las partes negativas de la función de p53, pero no rescata la parte de la función de p53 que desearía, que está matando a las células tumorales".

En el nuevo estudio, él y sus colegas observan más de cerca la ruta de MK2, que es la forma en que encontraron la proteína de unión al ARN hnRNPA0 es un jugador clave.

Toda la vida en la Tierra hoy depende de tres tipos de moléculas biológicas: ADN, ARN y proteínas. Las proteínas son los caballos de batalla de las células, mientras que el ADN (ácido desoxirribonucleico) y el ARN (ácido ribonucleico) transportan la información genética que pasa de una generación a la siguiente.

Mientras que el ADN y el ARN son similares en estructura, juegan diferentes papeles: el ARN ayuda a pasar la información genética codificada en el ADN a las proteínas. El ARN también es importante para la síntesis de proteínas y la regulación de genes.

Las proteínas de unión a ARN son moléculas que se unen al ARN para controlar muchos aspectos de la regulación génica: activar y desactivar genes o aumentar y disminuir su expresión. Una forma de hacerlo es uniéndose al ARN mensajero (ARNm), que transporta información genética copiada del ADN.

Los científicos se interesan cada vez más en las proteínas que se unen al ARN y en el papel que juegan en la terapia del cáncer; Sin embargo, muchas de las formas en que funcionan a nivel molecular aún están por descubrirse.

La medición de la vía puede predecir la respuesta a la quimioterapia

En el nuevo estudio, los investigadores muestran que la proteína de unión a ARN hnRNPA0 controla la división celular en dos puntos de control importantes en la vía MK2. En las células sanas, los puntos de control permiten que la división celular se detenga y permita que se repare el ADN que pudo haberse dañado durante la copia de los cromosomas.

Uno de los puntos de control, llamado G2 / M, normalmente es activado por p53. En células de cáncer de pulmón que carecen de p53, hnRNPA0 ayuda a estabilizar la codificación de una proteína de control clave llamada Gadd45. En el otro punto de control, llamado G1 / S, cuando falta p53, hnRNPA0 estabiliza la codificación de una proteína de respaldo llamada p27. Gadd45 y p27 ayudan a las células cancerosas a detener la división celular mientras se repara el ADN.

Los investigadores encontraron que la medición de los niveles de ARNm de Gadd45 y p27 podría ayudar a predecir qué pacientes probablemente respondan a la quimioterapia.

En un ensayo de pacientes con cánceres de pulmón en etapa 2, mostraron aquellos con niveles altos de ARNm para Gadd45 y p27 no respondieron tan bien a la quimioterapia como pacientes que tenían niveles bajos de ambos.

El Prof. Yaffee dice que podría usar esta medida como un sustituto de la presencia o ausencia de la vía y concluye:

"En este ensayo, fue muy bueno para predecir qué pacientes respondieron a la quimioterapia y qué pacientes no lo hicieron".

Usando ratones, él y sus colegas ya están probando si la vía MK2 podría ser un buen objetivo para hacer que los tumores sean más susceptibles a la quimioterapia. Un enfoque que están intentando es el uso de esponjas de nanopartículas que absorben la proteína de unión al ARN por lo que ya no pueden promover la supervivencia celular.

El estudio muestra que las células cancerosas, al igual que las células sanas, tienen mecanismos moleculares que les ayudan a mantener su integridad y sobrevivir. Noticias médicas hoy se encontró con otro ejemplo de esto a principios de este año, donde los investigadores identificaron una molécula que ayuda a los genes del cáncer BRCA2 a resistir el tratamiento. El equipo, de la Escuela de Medicina de Yale, dijo que sin la molécula, llamada co-factor DSS1, los genes mutados no pueden hacer su trabajo de reparar el ADN de las células cancerosas. BRCA2 es un gen supresor de tumores que puede causar cáncer de mama y de ovario en hasta 60% de las mujeres que tienen la forma mutada.

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