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Nuevo enfoque para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer encontrado en una nueva clase de compuestos

Investigadores que publican en la revista Naturaleza Biología Química han descrito una nueva clase de compuestos, llamados "chaperones farmacológicos", que podrían ayudar en un enfoque completamente nuevo de cómo se trata la enfermedad de Alzheimer.

El equipo explica que el llamado complejo de proteínas retromer desempeña un papel importante en las neuronas alejando la proteína precursora de amiloide (APP) de una parte de la célula donde se divide, creando amiloide-beta, un subproducto potencialmente tóxico considerado como un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer

Dirigido por el Dr. Scott Small, director del Centro de Enfermedad de Alzheimer en el Centro Médico de la Universidad de Columbia en Nueva York, el equipo utilizó el cribado virtual basado en computadora para identificar los nuevos compuestos "chaperones".

Dicen que estos compuestos pueden aumentar enormemente los niveles de retrómeros y disminuir los niveles de beta amiloide en las neuronas del hipocampo, y el Dr. Small dice que su enfoque "puede ser más seguro y efectivo que los tratamientos convencionales para la enfermedad neurológica, que normalmente se dirigen a proteínas individuales".

Él y su equipo demostraron previamente que, en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, el retrómero es deficiente y demostraron cómo la reducción de los niveles de retrómeros en las neuronas cultivadas aumentaba los niveles de beta amiloide y viceversa.

Luego pasaron a mostrar este efecto en animales, observando que estos cambios conducían a síntomas relacionados con el Alzheimer.

Simulaciones virtuales ayudaron a los investigadores con compuestos

Después de una discusión en una reunión científica, el Dr. Small y sus colegas se preguntaron si podrían evitar fácilmente que el retromer se degrade y respalde su función.


Los investigadores dicen que sus compuestos "chaperones" son prometedores al aumentar los niveles de retrómeros y al disminuir los niveles de beta amiloide en las neuronas del hipocampo.

"La idea de que sería beneficioso proteger la estructura de una proteína es algo que la naturaleza descubrió hace mucho tiempo. Estamos aprendiendo cómo hacerlo farmacológicamente", dice el profesor Gregory A. Petsko, de la Universidad de Brandeis en Massachusetts.

Señala que otros científicos ya habían identificado la estructura tridimensional de retrómero, por lo que para ellos, el desafío era encontrar moléculas diminutas que pudieran "unirse al punto débil de los retrómeros y estabilizar todo el complejo de proteínas".

Para lograr esto, el equipo seleccionó compuestos químicos conocidos utilizando simulaciones virtuales, para teorizar cómo los compuestos podrían conectarse con el complejo de proteína retromer.

A través de este proceso novedoso, identificaron 100 candidatos potenciales que podrían estabilizar el retromer, y notaron que 24 de ellos se mostraron prometedores.

Uno en particular, llamado R55, aumentó significativamente la estabilidad del retrómero, incluso cuando se sometió a una prueba de estrés térmico.

Al comentar sobre su investigación, el Dr. Small dice:

"Nuestros hallazgos identifican una nueva clase de agentes farmacológicos que están diseñados para tratar enfermedades neurológicas atacando un defecto en la biología celular, en lugar de un defecto en la biología molecular".

El equipo ahora está probando los efectos clínicos del compuesto en modelos de ratón

Luego, el equipo evaluó cómo R55 afectaba a las neuronas en el hipocampo, la región del cerebro involucrada en el aprendizaje y la memoria. Los investigadores estaban preocupados de que el compuesto fuera tóxico, pero después de una investigación más exhaustiva utilizando neuronas de ratón en cultivo celular, encontraron que era "relativamente no tóxico".

Además, un experimento adicional reveló que R55 aumentaba en gran medida los niveles de retrómero y disminuía los niveles de beta amiloide en neuronas cultivadas tanto de ratones sanos como de un modelo de ratón con Alzheimer.

Debido a este éxito, el equipo ahora está probando los efectos clínicos del compuesto en el modelo de ratón.

"Las probabilidades de que este compuesto en particular salga bien son bajas", dice el profesor Petsko, "pero el documento proporciona una prueba de principio sobre la eficacia de los chaperones farmacológicos retromer".

Hablando con Noticias médicas hoy, El Dr. Small explicó que el equipo también está desarrollando análogos químicos, además de probar R55:

"En el descubrimiento de fármacos, un primer 'golpe' (en nuestro caso R55) simplemente proporciona una prueba de principio de que el 'objetivo' es válido. En este caso, atacar defectos de transporte endosómicos que han sido implicados en las causas de la enfermedad de Alzheimer. y la enfermedad de Parkinson]. Es poco probable que un primer golpe se convierta en el compuesto principal ".

El Dr. Small pasó a explicar que un compuesto de plomo es uno que tiene las propiedades requeridas para convertirse en un medicamento seguro y efectivo. "Pero el golpe puede usarse como andamio, del cual otros compuestos pueden ser generados y probados para su eficacia y seguridad", explicó.

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