El oxígeno bajo revierte la enfermedad neurodegenerativa en ratones

Cuando las mitocondrias de las células no funcionan correctamente, el cuerpo humano puede desarrollar una enfermedad mitocondrial. Una nueva investigación allana el camino para el tratamiento de enfermedades mitocondriales que afectan el cerebro, demostrando que la privación de oxígeno tiene beneficios terapéuticos inesperados, al menos en ratones.
Una nueva investigación revela los beneficios terapéuticos de la hipoxia para el síndrome de Leigh, una enfermedad neurodegenerativa.

Las mitocondrias son los pequeños compartimentos dentro de una célula, responsables de convertir el azúcar y el oxígeno en energía.

Las enfermedades mitocondriales pueden tomar muchas formas, ya que las células se pueden encontrar en cualquier parte del cuerpo humano. Los trastornos mitocondriales pueden afectar el cerebro, los riñones, los ojos y muchos otros órganos.

El "síndrome de Leigh" es uno de esos tipos de trastorno mitocondrial que afecta el cerebro. La condición es rara; se cree que afecta solo a 1 de cada 30,000 recién nacidos.

El síndrome de Leigh es un trastorno neurodegenerativo. Se caracteriza por lesiones cerebrales, pérdida progresiva de las habilidades motrices y el tono muscular, y retrasos en el desarrollo. Las complicaciones pueden llevar a una función cardíaca, respiratoria y renal deficiente.

La mayoría de las veces, el síndrome de Leigh no puede ser tratado. Un nuevo estudio en ratones, sin embargo, sugiere que la hipoxia, es decir, la privación de oxígeno, puede tener el beneficio inesperado de proteger el cerebro contra esta forma de enfermedad mitocondrial.

El estudio fue llevado a cabo por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) en Boston, y los hallazgos fueron publicados en la revista PNAS.

El papel terapéutico de la hipoxia en la enfermedad mitocondrial

La nueva investigación se basa en el trabajo previo del mismo equipo. En su estudio anterior, los investigadores utilizaron un modelo de ratón tradicional del síndrome de Leigh -con ratones que tenían el llamado gen Ndufs4 eliminado- y los colocaron en un entorno que tenía solo un 11 por ciento de oxígeno. Esto es el equivalente de aproximadamente la mitad de lo que se encuentra al nivel del mar.

El gen Ndufs4 codifica una proteína que es clave para el complejo mitocondrial 1, un complejo enzimático que forma parte de la cadena respiratoria de la mitocondria.

Los investigadores encontraron que el ambiente hipóxico disminuyó significativamente los síntomas típicos del síndrome de Leigh y prolongó la supervivencia de los roedores.

Por el contrario, un ambiente con niveles de oxígeno más altos que lo normal causó la muerte prematura en el modelo animal, pero no tuvo impacto en animales normales y sanos.

En el nuevo estudio, el equipo se propuso no solo comprender mejor el impacto de los diferentes niveles de oxígeno en este modelo de ratón, sino también examinar si las implementaciones prácticas de la hipoxia podrían replicar los resultados del estudio anterior.

La hipoxia continua revierte el síndrome de Leigh en ratones

El nuevo estudio reveló que el grado de daño cerebral varió con los niveles de oxígeno, con el tiempo.

En general, los ratones que habían sido tratados con hipoxia vivieron durante un promedio de 270 días, mientras que aquellos que vivían en un ambiente con 21 por ciento de oxígeno sobrevivieron durante solo 58 días, en promedio.

Los estudios de imágenes mostraron que los ratones Ndufs4 knockout en un ambiente con un 11 por ciento de oxígeno no tenían lesiones cerebrales cuando tenían 250 días. Por el contrario, las lesiones comenzaron a aparecer tan pronto como 60 días en ratones que inhalaron 21 por ciento de oxígeno.

Además, los ratones que inhalaron 55 por ciento de oxígeno murieron rápidamente de edema pulmonar y tenían lesiones en el bulbo olfatorio del cerebro.

Un resultado sorprendente fue que el tratamiento hipóxico también pareció revertir el daño ya existente. Las lesiones en los cerebros de los ratones desaparecieron después de que se cambiaron a un ambiente con poco oxígeno y se mantuvieron allí durante un mes.

El equipo también trató de mover a los ratones con signos de daño cerebral que habían sido alojados en un entorno de 11 por ciento de oxígeno en un entorno de 21 por ciento, pero esto condujo a la progresión de la enfermedad y la muerte eventual. Esto indica que el tratamiento debe ser continuo.

Investigadores en el trabajo para encontrar tratamientos de hipoxia más prácticos

El Dr. Vamsi Mootha, del Departamento de Biología Molecular del MGH, es coautor del artículo. Ella comenta sobre estos resultados:

"Descubrimos, para nuestra sorpresa y deleite, que en realidad podíamos revertir la enfermedad avanzada. No creo que nadie pensara que este tipo de enfermedades neurológicas podrían ser reversibles [...] Este es un siguiente paso extremadamente importante en nuestra exploración de la enfermedad. potencial terapéutico de la hipoxia para esta enfermedad neurodegenerativa ".

Sin embargo, los investigadores notan la impracticabilidad de su tratamiento tal como está. Un nivel de oxígeno del 11 por ciento es similar al que se encuentra en altitudes muy altas, y un tratamiento continuo con este nivel de oxígeno ciertamente no se sentiría muy cómodo, admiten los autores.

En el futuro, Mootha y su equipo esperan entender el mecanismo molecular detrás de los beneficios de la hipoxia para que puedan idear una terapia más práctica que proteja el cerebro y revierte el daño cerebral.

"También estamos trabajando para tratar de identificar otros regímenes de hipoxia más prácticos que puedan ser efectivos", dice Mootha. "Nuestra visión es poder ofrecerles a los pacientes y sus familias una terapia que no solo detenga sino que también cure la enfermedad, pero todavía estamos trabajando en modelos animales. Todavía no hemos llegado, pero tenemos todas las manos en la cubierta para impulsar este concepto ".

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