Avance de la leucemia: las células T asesinas en serie eliminan los tumores en pequeñas pruebas

En un pequeño ensayo de pacientes con leucemia linfocítica crónica avanzada (CLL), las versiones genéticamente modificadas de sus propias células T se comportaron como "asesinos en serie" y cazaron y aniquilaron los tumores, lo que provocó remisiones sostenidas de hasta un año. El innovador tratamiento de terapia génica lleva 20 años en desarrollo y proporciona una hoja de ruta para otros cánceres, según investigadores del Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania y la Perelman School of Medicine, que informan los resultados en un estudio publicado hoy, 11 de agosto. en dos revistas: el New England Journal of Medicine y Ciencia de medicina traslacional.
La prueba piloto de tres pacientes es la primera en mostrar cómo la terapia de transferencia génica puede crear células T "asesinas en serie" dirigidas a tumores cancerosos, y el equipo, liderado por el autor principal Dr. Carl June, director de Translational Research y profesor de Patología y Laboratorio de medicina en el Abramson Cancer Center, cree que el protocolo que han desarrollado se puede utilizar para desarrollar tratamientos para otros cánceres, incluidos los cánceres de ovario y pulmón, y el mieloma y el melanoma.
Los tres pacientes en el ensayo tenían CLL avanzada y su única esperanza de curación era un trasplante de médula ósea, un procedimiento que requiere largas estadías en el hospital y tiene una probabilidad de 1 en 5 de fallecer. Incluso entonces, la probabilidad de una cura es, como máximo, del 50%, dijeron los investigadores.
Para el estudio, los investigadores eliminaron las células T propias de los pacientes (un tipo de glóbulo blanco), las modificaron en los laboratorios de producción de vacunas de Penn y luego las infundieron nuevamente en los cuerpos de los pacientes después de la quimioterapia.
June dijo a la prensa que el tratamiento funcionó mucho mejor de lo que pensaban:
"En tres semanas, los tumores habían desaparecido, de una manera mucho más violenta de lo que esperábamos".
El co-investigador principal, el Dr. David Porter, profesor de Medicina y director de Trasplante de Sangre y Médula en Penn, dijo:
"La mayoría de lo que hago es tratar a pacientes sin otras opciones, con una terapia muy, muy arriesgada con la intención de curar".
"Este enfoque tiene el potencial de hacer lo mismo, pero de una manera más segura", explicó.
June dijo que después de que los pacientes recibieron sus células T modificadas, replicaron más de 1,000 veces en cada paciente. "Las drogas no hacen eso", dijo.
Las células T no solo se replicaron profusamente, sino que cada célula T mató a miles de células tumorales: literalmente eran "asesinos en serie". En general, destruyeron al menos dos libras de tumor en cada paciente, dijo June.
La razón por la cual este ensayo parece haber logrado resultados milagrosos cuando otros ensayos que utilizaron células T modificadas han sido decepcionantes, se debe a varios "ingredientes secretos", como los describe June. Estos incluyen el hecho de que las células T modificadas se dirigen solo a células específicas, dejando intactas las células sanas, por lo tanto menos efectos secundarios, y también, cuando se encuentra con una célula diana, la célula T modificada envía señales que disparan otras células T para replicar, el resultado siendo un gran crecimiento auto-multiplicador en el número de células T que abruman al tumor y lo destruyen.
Los investigadores escriben sobre la inmunoterapia y cómo reprograman las células T en el Ciencia de medicina traslacional papel, mientras New England Journal of Medicine se ocupa de los efectos de la replicación de células T en el caso de un paciente.
Los investigadores modificaron genéticamente las células T que eliminaron de los pacientes usando un vector de lentivirus. Esto le da a la célula T la capacidad de expresar un anticuerpo llamado receptor de antígeno quimérico (CAR). El CAR, que se encuentra en la superficie de la célula, con una parte sumergida también dentro de la célula, se une a un antígeno específico, una proteína llamada CD19, que se expresa solo en otras células, incluidas las células tumorales CLL y las células B normales ( otro tipo de glóbulo blanco). El acto de unir CAR a CD19 inicia la muerte celular en la célula diana.
Una vez que comienzan a expresar CAR, las células T enfocan toda su destrucción en las células que expresan CD19, ignorando todas las otras células. Esto ayuda a minimizar los efectos secundarios normalmente observados en las terapias estándar.
Pero el equipo fue más allá de dar a las células T la capacidad de expresar CAR: diseñaron una molécula de señalización dentro del CAR, la parte que se encuentra dentro de la célula. Esta molécula de señalización se activa cuando el CAR se une a CD19 y produce citoquinas que le dicen a otras células T que se multipliquen, creando una avalancha de células T asesinas en serie.
los NEJM El artículo describe cómo un paciente, un hombre de 64 años, respondió a este tratamiento. Cuando se unió al estudio, su médula ósea estaba plagada de células tumorales. Luego recibió su tratamiento, y durante las primeras dos semanas, nada parecía estar sucediendo.
Pero, el día 14, comenzó a tener escalofríos, náuseas, fiebre y otros síntomas, y las pruebas mostraron un gran aumento de las células T en su sangre. Tenía el síndrome de lisis tumoral, que es cuando mueren muchas células cancerosas en un corto espacio de tiempo.
Pero solo dos semanas después, el día 28 después del tratamiento, se había recuperado del síndrome de lisis tumoral y las pruebas en su sangre y médula no mostraban signos de leucemia.
Porter dijo:
"Este asesinato masivo de tumor es una prueba directa del principio del concepto".
El método de cultivo celular que utilizaron los investigadores también resucitó las células T que la leucemia había suprimido, lo que provocó la generación de células T de "memoria", que esperan que proporcionen a los pacientes una protección continua contra el cáncer recurrente.
Aunque este estudio no fue diseñado para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento, hay evidencia, no obstante, de que meses después de la infusión, las nuevas células se habían replicado y podían continuar matando las células cancerosas en el cuerpo de los pacientes.
El equipo ahora planea probar su método CAR-CD19 en pacientes con otros tipos de cánceres CD19-positivos, como el linfoma no Hodgkin y la leucemia linfocítica aguda, y planean estudiar cómo podrían aplicarlo a pacientes con leucemia pediátrica, donde el estándar la terapia no ha sido capaz de ayudarlos.
El equipo también ha creado un vector CAR que se une a otra proteína, la mesotelina, que se expresa mediante células cancerosas de mesotelioma, y ??también por células de cáncer de ovario y páncreas.
Los fondos de la Sociedad de Leucemia y Linfoma y la Alianza para la Terapia Genética del Cáncer, fundada por los graduados de Penn Barbara y Edward Netter, ayudaron a pagar el estudio.
Escrito por Catharine Paddock PhD

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