Las neuronas creadas en laboratorio permiten a los científicos estudiar una causa genética del Parkinson

Mediante la ingeniería inversa de las células de la piel humana para inducir células madre pluripotentes (iPSCs) y luego persuadirlas para que se conviertan en células neurales de dopamina, los científicos de EE. UU. Han desarrollado una forma de estudiar la causa genética de la enfermedad de Parkinson en las neuronas fabricadas en laboratorio. Sus hallazgos, sobre los que escriben en la edición del 7 de febrero de Comunicaciones naturales, revelan algunos nuevos objetivos farmacológicos potenciales para el Parkinson y una nueva plataforma para seleccionar tratamientos que podrían imitar las funciones protectoras de parkin, el gen que investigaron.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico progresivo que resulta de la muerte de las neuronas secretoras de dopamina en una región del cerebro que controla el movimiento. En los Estados Unidos hay 500,000 personas con la enfermedad de Parkinson y 50,000 casos nuevos cada año. No hay cura.
La mayoría de los casos no tienen una causa específica, pero alrededor de 1 de cada 10 se puede atribuir a factores genéticos conocidos. Una de estas es mutaciones en el gen Parkin.
Para estudiar el efecto del gen parkin en las células cerebrales, debes estudiar las neuronas humanas vivas. Pero son difíciles de estudiar porque viven en redes complejas en el cerebro, descartando la posibilidad de extraerlas.
Y no puedes usar animales, porque cuando carecen del gen parkin, no desarrollan la enfermedad de Parkinson: se cree que las neuronas humanas tienen "vulnerabilidades únicas" en este aspecto.
(La sugerencia es que el cerebro humano más grande usa más dopamina para apoyar el cálculo neural que se necesita para permitirnos caminar sobre dos piernas, en comparación con el movimiento de cuatro patas de casi todos los demás animales).
Pero en 2007, los científicos en Japón describieron cómo fabricaban células madre humanas (iPSCs) sin utilizar embriones, y desde entonces, el autor principal del Comunicaciones naturales El estudio, el Dr. Jian Feng de la Universidad de Buffalo (UB) en Nueva York, y sus colegas, han estado buscando una forma de utilizar la tecnología para estudiar las neuronas con mutaciones en el gen Parkin.
Feng, profesor de fisiología y biofísica en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas de la UB, dijo en un comunicado de prensa que el advenimiento de iPSCs fue un "cambio de juego" para su campo de trabajo:
"Antes de esto, ni siquiera pensamos en poder estudiar la enfermedad en las neuronas humanas".
"El cerebro está completamente integrado. Es imposible obtener neuronas humanas vivas para estudiar", agregó.
Para su estudio, Feng y sus colegas modificaron las células de la piel humana para fabricar iPSCs. Las células de la piel provenían de cuatro personas: dos con un tipo raro de enfermedad de Parkinson donde parkin causa la enfermedad y dos personas sanas que servían como controles.
"Una vez que parkin está mutado, ya no puede controlar con precisión la acción de la dopamina, que es compatible con el cálculo neuronal requerido para nuestro movimiento", dijo Feng.
Feng y sus colegas también descubrieron que las mutaciones en parkin evitan que sea capaz de controlar estrictamente la producción de monoaminooxidasa (MAO), que cataliza la oxidación de la dopamina.
"Normalmente, parkin se asegura de que la MAO, que puede ser tóxica, se exprese a un nivel muy bajo para que la oxidación de dopamina esté bajo control", dijo Feng.
Pero descubrieron que cuando se muta, parkin pierde la capacidad de regular la MAO, por lo que el nivel aumenta.
"Las células nerviosas de nuestros pacientes con Parkinson tenían niveles mucho más altos de expresión de MAO que los de nuestros controles. Sugerimos en nuestro estudio que podría ser posible diseñar una nueva clase de fármacos que disminuyera el nivel de expresión de MAO", explicó. Feng, quien notó que uno de los medicamentos actualmente utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson ralentiza la actividad de la MAO y en los ensayos se ha demostrado que retrasa la progresión de la enfermedad.
Fend dijo que descubrieron que una razón clave para la muerte de las neuronas dopaminérgicas era el estrés oxidativo debido a que había demasiado MAO alrededor. Pero antes de que las neuronas mueran, la acción precisa de la dopamina para ayudar a los cálculos neuronales que soportan el movimiento, se ve alterada por mutaciones en Parkin.
"Este documento proporciona las primeras pistas sobre lo que el gen Parkin está haciendo en controles saludables y lo que no logra en pacientes con Parkinson", dijo Feng.
Cuando los investigadores administraron Parkin normal en las neuronas con las mutaciones, los defectos se revirtieron. Esto es lo que les hace pensar que tales neuronas podrían usarse como una plataforma para evaluar nuevos fármacos candidatos que podrían imitar el efecto protector del parkin normal.
La Universidad de Buffalo ha solicitado la protección de patentes en la plataforma de selección.
Aunque las mutaciones parkin son responsables de una pequeña proporción de los casos de Parkinson, los investigadores creen que comprender cómo funciona el gen podría ser relevante para todos los casos de la enfermedad.
Escrito por Catharine Paddock PhD

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