Mutaciones genéticas clave en la familia de cánceres de sangre

Un estudio publicado en línea en Genética de la naturaleza revela que los científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto una mutación genética crítica en algunos pacientes con síndromes mielodisplásicos, que son cánceres de sangre que pueden progresar a una forma letal de leucemia.
Los investigadores también establecieron que los pacientes con la mutación son evidentemente más propensos a desarrollar leucemia aguda. A pesar de que este hallazgo debe ser confirmado en pacientes adicionales, el estudio podría allanar el camino para las pruebas genéticas en el futuro que pueden diagnosticar el trastorno de manera más precisa y predecir el curso de la enfermedad.
Los investigadores descubrieron la mutación en un gen conocido como U2AF1, mientras secuenciaban el genoma completo de un hombre de 65 años con síndrome mielodisplásico que había progresado a leucemia. Los investigadores compararon la mutación con el genoma de sus células tumorales y, posteriormente, también identificaron el error genético en otros pacientes con síndromes mielodisplásicos, lo que indica la importancia de la mutación.
El autor principal y hematólogo / oncólogo Matthew Walter, MD, profesor asistente de medicina dice:

"La mutación en este gen no estaba en la pantalla de radar de nadie. En muchos casos, el diagnóstico de síndromes mielodisplásicos no está claro porque no hay una prueba diagnóstica sencilla. Al comprender a nivel genético qué está contribuyendo a esta enfermedad, esperamos eventualmente mejorar el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno ".

Aproximadamente 28,000 estadounidenses mayores de 60 años son diagnosticados anualmente con síndrome mielodisplásico, una familia de cánceres de sangre difíciles de tratar que ocurre cuando las células sanguíneas en la médula ósea no maduran adecuadamente. La enfermedad es incurable aunque existen medicamentos para el tratamiento.
El trastorno progresa a una forma de leucemia mieloide aguda en aproximadamente el 30% de los casos, que generalmente termina en mortalidad, dado que los medicamentos de quimioterapia son ineficaces en estos pacientes.

Los médicos están evaluando qué probabilidad tienen los pacientes con síndrome mielodisplásico de desarrollar leucemia. Examinan los cromosomas del tumor para establecer hasta qué punto se separaron y se reorganizaron, lo que indica la gravedad de la enfermedad.
El primer autor Timothy Graubert, MD, profesor asociado de medicina, que se especializa en el tratamiento de pacientes con síndromes mielodisplásicos, explica:
"Hay patrones cromosómicos que indican alto riesgo y bajo riesgo, pero los métodos actuales para determinar el pronóstico no son perfectos".
Los investigadores identificaron a tres pacientes con la mutación U2AF1 a través de la secuenciación del genoma completo. Secuenciaron a otros 150 pacientes con síndromes mielodisplásicos e identificaron 13 pacientes o casi el 9% con la mutación. Concluyeron que las mutaciones en cada paciente ocurrieron durante el desarrollo de síndromes mielodisplásicos, ya que no estaban presentes en las células normales. Aquellos pacientes que tenían una mutación del gen U2AF1 tenían casi tres veces más probabilidades de desarrollar leucemia en comparación con los que no la tenían.
Los investigadores observaron que en el 15,2% de los pacientes con mutación, el trastorno progresó a leucemia en comparación con el 5,8% de los que no la padecían.
Según los hallazgos, la mutación más común resultó en un cambio de una sola letra en el ADN en una ubicación precisa en el gen U2AF1. Los investigadores descubrieron que la serina (una forma de aminoácido) en la mayoría de los pacientes con mutación positiva tendía a ser sustituida por fenilalanina o tirosina. Dicen que la mutación sola no causa síndromes mielodisplásicos, pero parece ser un evento temprano en el curso de la enfermedad.
El gen U2AF1 generalmente produce una proteína involucrada en el empalme del ARN, una molécula hermana de ADN, que contiene las instrucciones para construir proteínas.
El empalme reúne diferentes secciones de ARN que se necesitan para producir una proteína, mientras que las secciones que no son necesarias se descartan. Aunque la versión mutada del gen continúa produciendo una proteína, su actividad de empalme se cambia, lo que sugiere que podría ser importante para el desarrollo de algunos cánceres.
El nuevo estudio se suma a varios hallazgos nuevos con respecto a la base genética de los síndromes mielodisplásicos. Este estudio, junto con estudios anteriores publicados en Naturaleza y el New England Journal of Medicine, han detectado mutaciones en ocho genes en pacientes con este trastorno, que estaban implicados en el empalme de ARN.
Grauber comenta:

"Juntos, estos hallazgos son un verdadero cambio de juego. Una mutación en cualquiera de estos ocho genes se produce en hasta el 50 por ciento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos. Debido a que estos cambios son tan comunes, creemos que es probable que haya implicaciones para mejorar el diagnóstico del trastorno y la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas ".

Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y del Instituto del Genoma de la universidad, incluido Richard Wilson, PhD; Elaine Mardis, PhD; Timothy Ley, MD; y Li Ding, PhD, todos los coautores del estudio, fueron pioneros en la secuenciación del genoma completo para el cáncer. La nueva investigación se basa en trabajos previos para descubrir nuevas mutaciones en el cáncer al examinar el genoma completo de un paciente.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y por el Premio al Profesorado de Early Scientist del Instituto Médico Howard Hughes, y en parte por un subsidio federal de estímulo.
Escrito por Petra Rattue