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Nueva diana ideal contra la malaria revelada en la estructura de la proteína del parásito
Los científicos han descifrado la estructura de una proteína que es vital para el parásito Plasmodium falciparum, el que causa la forma más letal de malaria. Sugieren que la proteína, una enzima clave en la generación de membranas celulares, podría ser un objetivo ideal para los medicamentos contra la malaria, sobre todo porque la proteína no está presente en los seres humanos.
El estudio fue dirigido por el Departamento de Biología de la Universidad de Washington, St. Louis, Missouri, y un informe aparece como el "Papel de la semana" en la edición del 6 de enero de El Diario de Química Biológica.
En 2010, la malaria mató a 655,000 personas en todo el mundo. La enfermedad es causada por cinco especies diferentes de Plasmodium, un parásito que vive en el intestino de su huésped principal, el mosquito, pero la forma más letal de malaria proviene de ser mordido por un mosquito que porta la especie Plasmodium falciparum.
Se necesitan desesperadamente nuevos medicamentos para combatir la malaria: no solo es P. falciparum responsable de la forma más grave de malaria, es endémica en áreas pobladas por alrededor del 40% de las personas en el mundo, y las drogas que solían funcionar están perdiendo efectividad, en parte porque la falsificación ha llevado a una resistencia generalizada.
En un laboratorio de biología en la Universidad de Washington, los investigadores tomaron seis años y más para descubrir la estructura y función de la proteína, una enzima llamada PMT (abreviatura de phosphoethanolamine methyltransferase).
En trabajos previos ya habían establecido que el trabajo de la enzima es agregar grupos metilo a una molécula de partida llamada fosfoetanolamina que está involucrada en la fabricación de las membranas celulares.
Y a pesar de que existen proteínas similares en otros organismos, los humanos no lo tienen.
Estas características lo convierten en un objetivo ideal para desarrollar nuevos medicamentos contra la malaria.
El autor principal, el Dr. Joseph M. Jez, profesor asociado de biología en Artes y Ciencias, dijo a la prensa:
"Lo que hace mi laboratorio es cristalizar proteínas para que podamos ver cómo se ven en tres dimensiones".
"La idea es que si conocemos la estructura de una proteína, será más fácil diseñar productos químicos que apunten al sitio activo de la proteína y la apaguen", agregó.
Los investigadores han perfeccionado una forma interesante de cristalizar una proteína. Pusieron una solución de sal u otra cosa que puede secar la proteína en el fondo de un pequeño pozo. Entonces, como Jez explica: "ponemos una gota de nuestra proteína líquida en un cubreobjetos de microscopio y la volteamos sobre la parte superior del pozo, de modo que la gota de proteína cuelgue boca abajo en el pozo".
Esto ayuda a retirar lentamente el agua de la proteína, como hacer caramelos de roca, excepto en el caso de los dulces, es la cadena que cuelga en el tarro de solución de azúcar que ayuda a extraer el agua.
También hay otra diferencia: al hacer caramelos de roca, el azúcar no es reacio a formar cristales, pero en este proceso, la proteína es muy reacia.
De hecho, les tomó seis años de dolorosa investigación para detectar 8 proteínas a través de un total de 4,000 condiciones. Usaron 24 pozos en una bandeja, a una tasa de alrededor de 500 pocillos por proteína. Y luego también tuvieron que probar diferentes combinaciones de ligandos a las proteínas y cristalizar también.
La mayor parte de este trabajo fue realizado por el primer autor Soon Goo Lee, un candidato doctoral en el laboratorio de Jez.
En este punto, podría preguntar: ¿por qué necesita hacer una forma cristalina de la proteína para determinar su estructura molecular en 3D? Eso se vuelve más claro cuando te das cuenta de que un gran cristal realmente agradable produce un patrón de dispersión fuerte y claro cuando los rayos X se proyectan a través de él. El patrón es producido por la alineación distinta de átomos en el cristal, que nunca es igual para las diferentes moléculas.
Si bien el patrón de dispersión de los rayos X en sí no revela la estructura molecular tridimensional de la proteína, con un patrón claro de dispersión de rayos X, los científicos tienen suficiente información matemática para calcular de nuevo las posiciones relativas de los átomos en el molécula de proteína
Es como tirar un montón de guijarros en un estanque tranquilo y luego usar el patrón de olas que llega a los bordes para averiguar dónde entraron los guijarros.
Si bien esta descripción metafórica lo hace parecer fácil y directo, en la práctica es muy difícil. Hubo muchas dificultades técnicas para obtener el Plasmodium Finalmente, la enzima cristalizó, incluido el hecho de que así fue, cuando cuatro cristales finos como el papel emergieron, apilados uno encima del otro.
Jez explicó que cuando tomaron el bloque de cristales para ser radiografiados, Lee "en realidad se sometió a una cirugía bajo el microscopio y rompió una pequeña pieza", y para sorpresa de todos, lograron obtener un patrón de difracción limpio.
Llegó el momento de la verdad cuando colocaron los resultados de la difracción en la computadora, hizo el cálculo de la retroalimentación, y Lee hizo una pausa con un dedo listo con el botón del mouse: un clic final revelaría si los años de trabajo duro habían valido la pena.
Tuvieron. Cuando Lee hizo clic con el mouse, vio un mapa claro de densidad de electrones en un foco excepcionalmente nítido.
Jez explicó que el siguiente paso era usar el mapa de densidad electrónica para construir una estructura que coincida con la secuencia de aminoácidos de la proteína:
"Lo primero que debes hacer es colocar las cadenas principales de aminoácidos y unirlas para formar una cadena. Es como tener un hilo largo, cada pulgada de la cual es un aminoácido, y tu trabajo es tomar ese hilo y moverlo hacia adentro. tres dimensiones a través de ese mapa de densidad de electrones ".
Luego debes agregar las cadenas laterales que hacen que un aminoácido sea diferente de otro.
"La secuencia de aminoácidos es conocida", dijo Jez, "Su objetivo es hacer coincidir la forma en que une los aminoácidos en el mapa de densidad de electrones con esa secuencia".
Los investigadores crearon una "caricatura" del mapa de densidad de electrones para que sea más fácil ver la estructura de la proteína y descubrir cómo funciona.
La caricatura les ayudó a "ver" cómo las moléculas involucradas se colocan en el sitio activo de la enzima, el "bolsillo" si lo desea, donde tiene lugar la química.
Jez dijo:
"La enzima PMT está tratando de unir dos moléculas. Para hacer eso, tiene que fijarlas en su lugar para que la química pueda suceder, y luego tiene que soltarlas".
Dijo que piensan que la proteína tiene una "tapa" que se abre y se cierra: permanece abierta, dejando el sitio activo, hasta que los sustratos ingresan, y se cierra, y cuando lo hace, junta los sustratos.
Los investigadores observan en su informe que, si bien estos conocimientos sobre las características estructurales y las funciones de PMT están comenzando a revelar algunos objetivos potenciales para los medicamentos contra la malaria que pueden matar Plasmodium sin dañar a los humanos, dicen que ahora se necesitan más estudios para "comprender la división evolutiva de la función metabólica en la vía de la fosfobase".
Puede ser un paso importante, pero todavía hay un largo camino por recorrer.
Escrito por Catharine Paddock PhD
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