Recurso enorme del conocimiento del cáncer hecho público

Al acercar el objetivo de la medicina personalizada, los científicos que diseñan tratamientos contra el cáncer y ensayos clínicos ahora tienen acceso a un enorme recurso de conocimiento del cáncer, gracias a la colaboración entre la industria y la academia. Un informe en la edición en línea del 28 de marzo Naturaleza describe cómo la Enciclopedia de Línea de Cáncer (CCLE) reúne datos del genoma y predictores de la respuesta del fármaco para 947 líneas celulares de cáncer.
El último tratamiento contra el cáncer es aquel que combina el medicamento correcto con el objetivo correcto en el paciente correcto. Este es el objetivo de la medicina personalizada. Pero para lograr este objetivo, los diseñadores de tratamientos deben conocer las alteraciones específicas del genoma en el individuo, cuán sensibles son a los medicamentos específicos, y luego adaptar los medicamentos según corresponda.
Para cada línea celular de cáncer, el CCLE recopila información sobre la expresión génica, el número de copias cromosómicas y los datos de secuenciación paralela masiva. También contiene perfiles farmacológicos para 24 medicamentos contra el cáncer en aproximadamente la mitad de las líneas celulares.
El CCLE es el trabajo de investigadores del Broad Institute, el Instituto del Cáncer Dana-Farber, la Facultad de Medicina de Harvard y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica.
La esperanza es que el CCLE brinde una fuente de información rica para ayudar a los científicos a diseñar los ensayos clínicos para probar estos medicamentos.
La Enciclopedia de ninguna manera está terminada: los investigadores dicen que el desafío ahora es aumentar la cantidad de compuestos probados en las diferentes líneas celulares.
Los investigadores seleccionaron 947 de las casi 1,200 líneas celulares de cáncer disponibles comercialmente para reflejar la diversidad genómica de los cánceres humanos.
Nicolas Stransky, un biólogo computacional en el Programa de Cáncer en el Broad y co-primer autor de la Naturaleza papel, dijo a la prensa:
"Una de las ventajas del CCLE es la cantidad de líneas celulares que examina".
"Podemos centrarnos en los subtipos raros de cáncer y aún tener poder estadístico suficiente para los análisis", agregó.
Las líneas celulares de cáncer son suministros desarrollados en laboratorio de varios tipos de células cancerosas, originalmente muestreadas a partir de tumores reales. Bajo condiciones de laboratorio controladas, pueden crecer indefinidamente, garantizando un suministro continuo de experimentos y ensayos, sin tener que seguir extrayendo tejido de las personas.
Si bien esta casi "inmortalidad" es una ventaja cuando se repiten experimentos, puede ser una desventaja si, como resultado de haber crecido en el laboratorio, las células difieren demasiado de las células tumorales que se desarrollan en las personas.
Pero, aparentemente, con pocas excepciones, las líneas celulares CCLE están bien adaptadas genéticamente a subconjuntos de tumores primarios en diferentes tipos de cáncer.
En lo que demostró ser un desafío computacional considerable, los investigadores adaptaron algoritmos a los datos biológicos para correlacionar las más de 50,000 características moleculares genéticas de las líneas celulares.
Confirmaron el valor de este enfoque comparando sus resultados con alteraciones genéticas ya conocidas para predecir la sensibilidad a los medicamentos contra el cáncer.
Y usaron la herramienta para predecir las sensibilidades de los medicamentos en los subtipos genéticos de cáncer que se sabe presentan desafíos para ciertos tratamientos.
Por ejemplo, algunos cánceres tienen mutaciones en el gen NRAS, que desencadena señales importantes para el crecimiento tumoral. Algunos cánceres con mutaciones NRAS, como ciertos melanomas, pueden ser vulnerables a los medicamentos que bloquean la MEK, una proteína que también está involucrada en la señalización.
Usando la "biblia" de CCLE, los investigadores pudieron estudiar cerca de 40 líneas de células cancerosas con esta mutación para ver si podían predecir la sensibilidad a las drogas que inhiben la proteína MEK. Algunos de los medicamentos están siendo investigados en ensayos.
A partir de su análisis pudieron ver que las líneas celulares que eran altamente sensibles a los inhibidores de MEK estaban expresando el gen del receptor de hidrocarburo de arilo (AHR). Esto sugiere que altos niveles de AHR pueden ser una indicación de mayor sensibilidad a los inhibidores de MEK.
Tras una investigación adicional, descubrieron que algunas de estas mismas líneas celulares también podrían depender de AHR, y en algunos casos, los inhibidores de MEK también podrían estar interceptando algunas funciones de AHR.
Esto ilustra cómo el CCLE puede ayudar a los investigadores a decidir qué tumores son más propensos a responder a determinados medicamentos antes de la prueba, dijeron los desarrolladores.
Esto permitiría elegir a los participantes según la probabilidad de que respondan, debido a las características genéticas y moleculares de sus cánceres.
El CCLE permite preguntas no solo sobre las terapias dirigidas emergentes, sino también sobre las drogas de quimioterapia existentes.
Podría haber formas de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la quimioterapia convencional, a diferencia de los que no, con lo último, quizás sea mejor con una alternativa.
En otro ejemplo, los científicos describen cómo usar CCLE, también encontraron nuevos predictores de sensibilidad a los fármacos de quimioterapia existentes en otras líneas celulares. Por ejemplo, niveles más altos de expresión de SLFN11 predijeron la sensibilidad a inhibidores de topoisomerasa.
Y otro análisis sugiere que el mieloma múltiple puede responder a los inhibidores de los receptores IGF1.
Los ensayos clínicos formales tendrían que hacerse para confirmar si estas características serán ciertas en los pacientes, dijeron los investigadores.
El siguiente lote de información que se agregará al CCLE incluirá una secuencia más profunda, perfiles de actividad metabólica y modificaciones epigenéticas.
La investigación para producir el CCLE fue financiada por una subvención de los Institutos Novartis para Investigación Biomédica, con la ayuda del Instituto Nacional del Cáncer, el Consorcio del Cáncer Starr y el Premio Innovador del Director del NIH.
Haga clic aquí para acceder al CCLE en línea.
En el mismo tema de Naturaleza hay un documento sobre un catálogo similar por separado de conocimiento de células cancerígenas, compilado por científicos del Hospital General de Massachusetts y el Instituto Sanger.Haga clic aquí para ver nuestro informe sobre eso.
Escrito por Catharine Paddock PhD

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