¿Cómo afecta ApoE4 el riesgo de Alzheimer? Nuevas pistas

Aunque existe una fuerte asociación entre las mutaciones comunes del gen ApoE y el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, los investigadores no han sabido qué papel desempeña este gen en la enfermedad hasta ahora.
De las tres variedades de ApoE - ApoE2, ApoE3 y ApoE4, el equipo descubrió que en ratones, ApoE4 daña los vasos sanguíneos que proporcionan nutrientes al cerebro.
El gen ApoE codifica una proteína que ayuda a regular los niveles y la distribución del colesterol y otros lípidos en el cuerpo. Los investigadores creen que ApoE2 ayuda a proteger contra las enfermedades cardiovasculares y el Alzheimer, ApoE3 es neutral y que ApoE4 confiere un mayor riesgo para ambas afecciones.
El estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud y publicado en la revista Naturaleza, fue conducido por Berislav Zlokovic, M.D., Ph.D., director del Centro de Neurodegeneración y Regeneración en el Instituto Neurogenético Zilkha, Facultad de Medicina Keck, Universidad del Sur de California, Los Ángeles.
El Dr. Zlokovic explicó:

"Comprender el papel de ApoE4 en la enfermedad de Alzheimer puede ser una de las vías más importantes para una nueva terapia. Nuestro estudio muestra que ApoE4 desencadena una cascada de eventos que dañan el sistema vascular del cerebro".

Normalmente, los ratones solo tienen una versión única de ApoE. Sin embargo, los investigadores examinaron ratones modificados genéticamente, incluidas tres líneas que producen solo ApoE2 humana, ApoE3 o ApoE4 y una línea que carece del gen ApoE.
Descubrieron que los ratones con la versión ApoE4 o los ratones que no producían ApoE en absoluto, tenían una barrera hematoencefálica permeable que permitía que las proteínas dañinas ingresaran en los cerebros de los ratones.

Después de varias semanas, el equipo descubrió que los ratones tenían pérdida de pequeños vasos sanguíneos, pérdida de conexiones entre las células cerebrales y alteraciones en la función cerebral.
Roderick Corriveau, Ph.D., un director de programa del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de NIH, que ayudó a financiar el estudio, explicó:

"El estudio demuestra que el daño al sistema vascular del cerebro puede jugar un papel clave en la enfermedad de Alzheimer y destaca el creciente reconocimiento de posibles vínculos entre el accidente cerebrovascular y la demencia tipo Alzheimer. También sugiere que podamos disminuir el riesgo de la enfermedad de Alzheimer entre los portadores de ApoE4 al mejorar su salud vascular ".

El equipo también descubrió que a diferencia de ApoE4, ApoE2 y ApoE3 ayudan a controlar los niveles de ciclofilina A (CypA), una molécula inflamatoria.
Observaron que en los vasos sanguíneos de ratones que producen solo ApoE4, los niveles de CypA eran aproximadamente cinco veces más altos. El exceso de CypA dio lugar a una activación de la enzima MMP-9, que destruye los componentes proteicos de la barrera hematoencefálica. La terapia con ciclosporina A, un inmunosupresor que bloquea CypA, mantuvo la barrera hematoencefálica y redujo el daño cerebral. De acuerdo con estudios anteriores, el inhibidor de MMP-9 tuvo efectos beneficiosos similares, disminuyendo el daño cerebral después del accidente cerebrovascular en modelos animales.
Suzana Petanceska, Ph.D., directora del programa en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) de NIH, que también financió el estudio, dijo:

"Estos hallazgos apuntan a la ciclofilina A como un posible nuevo objetivo de drogas para la enfermedad de Alzheimer.
Muchos estudios de población han demostrado una asociación entre los factores de riesgo vascular en la mitad de la vida, como la presión arterial alta y la diabetes, y el riesgo de Alzheimer en los últimos años de la vida. Necesitamos más investigación para profundizar nuestra comprensión de los mecanismos involucrados y para evaluar si los tratamientos que reducen los factores de riesgo vascular pueden ser útiles contra el Alzheimer ".

En los Estados Unidos, más de 5 millones de adultos mayores se ven afectados por la enfermedad de Alzheimer. Beta-amiloide es un sello distintivo de la enfermedad y es un fragmento de proteína tóxica que se acumula en grupos, o placas, dentro del cerebro. Las mutaciones genéticas que dan como resultado un aumento de los niveles de beta-amiloide están relacionadas con un tipo raro de Alzheimer que ocurre entre los 30 y los 60 años.
Según los investigadores, la variante del gen ApoE4 es la más fuertemente asociada al inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer. Las personas que heredan una copia de ApoE4 tienen tres veces más probabilidades de desarrollar Alzheimer y las personas que heredan dos copias, una de cada padre, tienen 12 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad.
Los investigadores destacan que, aunque se sabe que el beta-amiloide se acumula y daña los vasos sanguíneos que causan hemorragia en el cerebro, ApoE4 puede destruir el sistema vascular independientemente del beta-amiloide. Según el Dr. Zlokovic, este daño hace que sea más difícil eliminar el beta-amiloide del cerebro. Algunas terapias de investigación se centran en destruir las placas amiloides, pero las terapias diseñadas para compensar la ApoE4 podrían ayudar a prevenir la formación de placas, dijo.
Escrito por Grace Rattue