La variación genética influye en la efectividad del medicamento antidiabético

Al mostrar por primera vez que la efectividad de un medicamento antidiabético depende de pequeñas diferencias naturales en el ADN entre las personas, los investigadores destacan la necesidad de adaptar algunos tratamientos de enfermedades a pacientes individuales.
Un estudio muestra que pequeñas variaciones de persona a persona en el ADN pueden tener un gran efecto en los genes que controlan cómo respondemos a ciertos medicamentos.

Su estudio muestra que pequeñas variaciones en las secuencias de ADN, algo tan pequeño como un cambio de una sola letra, pueden tener un gran efecto en los interruptores que controlan los genes que determinan cómo las células y las proteínas responden a las drogas.

Las secuencias de ADN donde ocurren las variaciones no tienen que estar en el mismo lugar que los genes codificadores que afectan, incluso se pueden encontrar en la llamada "materia oscura" o parte no codificante del genoma.

El equipo, incluido el autor principal Mitchell Lazar, profesor de medicina y genética de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, describe el trabajo que condujo a estos hallazgos en la revista. Celda.

Los investigadores pretenden utilizar el descubrimiento para desarrollar enfoques personalizados para tratar la diabetes y otros trastornos metabólicos.

Para su estudio, el Prof. Lazar y sus colegas se centraron en el receptor nuclear PPAR-gamma. Esta molécula de células grasas es el objetivo de una clase de medicamentos para la diabetes tipo 2 llamados tiazolidindionas (TZD).

Las diferencias de ADN influyen en la capacidad de activación de interruptor de PPAR-gamma, TZD

Las TZD son los únicos medicamentos para la diabetes que se dirigen a las células grasas y aumentan la respuesta del propio paciente a la insulina. Pero recientemente han caído en desuso, ya que pueden dar lugar a efectos secundarios como la pérdida ósea y el edema, y ??también se han recibido informes de un riesgo elevado de cáncer de vejiga y ataque cardíaco.

Además, y este punto es particularmente relevante para los hallazgos, alrededor del 20% de los pacientes con diabetes tipo 2 no logran mejorar su control de la enfermedad en las TZD.

PPAR-gamma activa ciertos genes en una célula de grasa, lo que resulta en el almacenamiento de grasa y cambios en los niveles de la hormona. Lo hace uniéndose al ADN en los interruptores que afectan a estos genes.

En su estudio, los investigadores muestran que las diferencias genéticas naturales en el ADN de los interruptores, que a menudo residen en la "materia oscura" del genoma que no contiene el código para producir proteínas, pueden influir en la efectividad de PPAR-gamma y TZD. como activadores de interruptor.

El equipo utilizó varios experimentos para establecer estos hallazgos: primero en ratones y luego en tejido graso humano de pacientes obesos de cirugía bariátrica. También se refirieron a los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para complementar y confirmar algunos de los hallazgos.

El estudio aumenta la comprensión en 'farmacogenómica personalizada'

El equipo también encontró diferentes variaciones en las secuencias de ADN en los interruptores PPAR-gamma que están vinculados a diferentes áreas de riesgo de enfermedad. Por ejemplo, una variación está relacionada con las grasas en la sangre, incluido el HDL (colesterol "bueno") y los triglicéridos. Otro está relacionado con la diabetes tipo 2, mientras que otros están relacionados con la presión arterial alta y la relación cintura-cadera (una medida de la forma del cuerpo en la obesidad).

Todas estas áreas de riesgo forman un grupo conocido como el "síndrome metabólico".

Los investigadores dicen que el estudio tiene implicaciones más allá de PPAR-gamma y TZD. El Prof. Lazar señala que el 20% de todas las prescripciones son para fármacos que se dirigen a las proteínas receptoras nucleares relacionadas con PPAR-gamma, como la hormona tiroidea y los esteroides.

El hecho de que la composición genética de una persona pueda determinar cómo responden a las diferentes drogas ha impulsado un nuevo campo llamado "farmacogenómica personalizada". El Prof. Lazar explica cómo sus hallazgos aumentan la comprensión en este campo:

"Nuestro estudio proporciona una prueba de concepto de que la variación genética regulatoria que se produce de forma natural puede afectar la activación del gen mediado por el receptor nuclear y, más en general, la respuesta al fármaco en animales vivos.

Esto tiene una importancia especial para las TZD, que tienen poderosos efectos antidiabéticos pero una utilidad clínica limitada debido a la falta de respuesta, los efectos secundarios y los eventos adversos ".

Los investigadores sugieren que enfoques como los que utilizaron en su estudio algún día se utilizarán como parte de la medicina de precisión para predecir qué pacientes son más propensos a beneficiarse de medicamentos como TZD.

La financiación para el estudio provino del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales y la Fundación JPB.

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