La técnica genética corrige el labio leporino en el modelo de ratón

Utilizando técnicas genéticas, los investigadores de Weill Cornell Medical College han logrado reparar con éxito los labios hendidos en embriones de ratones diseñados especialmente para la investigación de paladar hendido y labio leporino. Este nuevo avance podría revelar cómo prevenir o tratar la enfermedad en los humanos.
El labio leporino y el paladar hendido son uno de los defectos congénitos más prevalentes. El tratamiento para estos defectos implica cirugías múltiples, ortodoncia y terapia del habla. Hasta ahora, muy pocas técnicas preclínicas han permitido a los científicos investigar las causas moleculares de estos defectos. En particular, ha habido modelos animales insuficientes que reflejan precisamente la contribución de genes múltiples a estos defectos congénitos en humanos.
En un estudio reciente publicado en la revista Célula de desarrollo, el primer modelo multigénico de ratón de labio leporino con o sin paladar hendido fue reportado por la Dra. Licia Selleri, profesora asociada de biología celular y del desarrollo en Weill Cornell Medical College, y sus coautores. El estudio reveló el papel de los genes de las proteínas Pbx (factor de transcripción de la leucemia de células prebianas) en la regulación de los comportamientos de señalización celular vitales para el desarrollo de estas deformidades. Además, el equipo descubrió que cambiar un tipo de molécula dentro de la vía de señalización de Wnt (que consiste en una red de proteínas mejor conocida por su papel en la embriogénesis) es suficiente para corregir las anomalías.
Durante varios años, el Dr. Selleri ha estudiado las proteínas Pbx. En una investigación previa, el Dr. Selleri mostró cómo las proteínas Pbx estaban involucradas en el desarrollo esquelético y de órganos. En su investigación más reciente, Selleri y sus colegas, incluidos los becarios posdoctorales, los Dres. Elisabetta Ferretti y Bingsi Li, usaron ratones mutantes que carecían de varias combinaciones de tres genes Pbx en el ectodermo (la capa de células embrionarias que dan lugar a la nariz y el labio), para examinar si las proteínas Pbx también contribuyen al desarrollo facial.
Descubrieron que en todos los embriones de ratón con estas mutaciones compuestas, solo las mutaciones que afectaban a múltiples genes Pbx daban como resultado labio leporino completo, con o sin paladar hendido. El Dr. Selleri explica:

"Este hallazgo difiere de los estudios previos que utilizaron otros modelos de mamíferos de estas afecciones, en los que una mutación en un solo gen produjo defectos solo en algunos de los animales. El papel de los genes Pbx en el desarrollo de la forma de la cara es un hallazgo nuevo y sorprendente ".

Además, el equipo descubrió que los embriones de ratón con múltiples mutaciones de Pbx tenían una menor actividad de Wnt ausente, que desempeña un papel vital en el desarrollo del embrión, dentro del ectodermo. El primer autor de esta investigación, el Dr. Ferretti, descubrió que los genes Pbx coordinan una cadena de moléculas de señalización asociadas en el labio leporino con o sin paladar hendido, incluidos los factores de crecimiento de fibroblastos, Wnt, p63 y el factor regulador del interferón 6 (Irf6) - vías de señalización que existen en las especies de mamíferos. Cuando esta red se vio alterada, se produce una disminución en la muerte celular programada, lo que obstaculiza la fusión adecuada de los tejidos faciales y produce labio leporino.

Sorprendentemente, los labios hendidos de todos estos animales desaparecieron por completo cuando el Dr. Li, segundo autor de la investigación, utilizó técnicas genéticas para restaurar la actividad de Wnt en el ectodermo de los embriones de ratón dentro de las mutaciones del compuesto Pbx. El Dr. Selleri explica:

"Que yo sepa, esta es la primera vez que alguien ha corregido este defecto en embriones, y realmente mostramos que Wnt es un factor crítico. Este es un resultado muy provocativo porque abre un camino completamente nuevo de estrategias para la reparación de tejidos. "

Con el fin de dar seguimiento a esta investigación, el Dr. Selleri planea examinar si la adición de moléculas de Wnt a los embriones de ratón mutados en Pbx colocados dentro de un entorno que imita al útero es suficiente para prevenir o corregir los defectos. El Dr. Selleri dijo: "en comparación con las manipulaciones genéticas, este enfoque de entregar señales de Wnt directamente al útero sería más realista para la implementación en humanos".
Dr. Selleri, ahora ha colaborado con Jason Spector, profesor asistente de cirugía plástica en Weill Cornell Medical College y con Larry Bonassar, profesor asociado de ingeniería biomédica en la Universidad de Cornell, con el fin de concebir las técnicas relacionadas con Wnt para la reparación de tejidos, como el tejido implantes diseñados para administrar moléculas de Wnt para corregir anomalías sin necesidad de múltiples cirugías, ya sea en el útero antes del nacimiento del feto o después del nacimiento.

Otros colaboradores de la investigación incluyen Rediet Zewdu y Victoria Wells de Weill Cornell Medical College; Jean M. Hebert de la Facultad de Medicina Albert Einstein en el Bronx, N.Y .; Courtney Karner de la Universidad de Texas, Southwestern Medical Center, en Dallas, Texas; Matthew J. Anderson del National Cancer Institute en Frederick, Md .; Trevor Williams de la Universidad de Colorado, Denver; Jill Dixon y Michael J. Dixon de la Universidad de Manchester en el Reino Unido; y Michael J. Depew del King's College London en el Reino Unido.
El estudio fue apoyado por Marie Curie Fellowship, el Medical Research Council en el Reino Unido, Royal Society, King's College London, March of Dimes y Birth Defects Foundation, National Institutes of Health, Cleft Palate Foundation y Alice Bohmfalk Trust. .
Escrito por Grace Rattue