La terapia génica protege a los ratones contra el VIH

El 1 de diciembre, Día Mundial del SIDA, y nos encontramos reflexionando sobre cómo casi 30 años después de que apareciera por primera vez su feo virus, el VIH aún infecta a unos dos millones de adultos al año y, a pesar de millones de dólares y horas de investigación, el virus demostrado elusivo y resbaladizo para los desarrolladores de vacunas. Pero una ruta alternativa está empezando a abrirse: la terapia génica.
Un nuevo estudio publicado en Naturaleza El miércoles, describe cómo el Premio Nobel David Baltimore, un virólogo e investigador del VIH del Instituto de Tecnología de California (Caltech) en Pasadena, y sus colegas, insertaron un gen en los músculos de las piernas de ratones de laboratorio criados para ser susceptibles al VIH humano, que causó para crear una amplia gama de anticuerpos que los protejan contra la exposición al VIH.
Esto todavía está lejos de desarrollar un enfoque de terapia génica que funcione en humanos, pero es un comienzo. De hecho, es más que un comienzo, porque esto ya se ha hecho antes, con los monos. En 2009, los investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia en Pensilvania fueron los primeros en plantear la posibilidad de terapia génica para prevenir el VIH cuando demostraron que era efectiva para prevenir la transmisión del virus de la inmunodeficiencia simia, que es similar al VIH pero infecta a los monos.
Ambos equipos ahora planean probar el método en humanos.
Aunque parece extremo utilizar la terapia génica como una forma de prevenir una enfermedad infecciosa en lugar de una enfermedad hereditaria, si funciona y todavía no tenemos una vacuna, entonces puede ser una alternativa efectiva, siempre que sea segura.
Entonces, ¿por qué está resultando tan difícil encontrar una vacuna efectiva contra el VIH? Bueno, no es como si los científicos no lo hubieran intentado. De hecho, en 2009, casi llegaron allí, cuando un gran ensayo en Tailandia mostró que una vacuna experimental protegía a alrededor de un tercio de las personas que la recibieron de la infección por el VIH. Pero un tercio no es lo suficientemente alto como para detener la transmisión en la población general. Así que los científicos ahora están de vuelta en el "tablero de diseño" tratando de mejorar la vacuna.
La razón por la cual el VIH está demostrando ser tan elusivo para los desarrolladores de vacunas es porque para hacer una vacuna usted tiene que usar todo o parte de un virus inactivado para inducir una respuesta inmune para producir proteínas de anticuerpos contra el virus vivo real. Pero el VIH es un personaje resbaladizo: logra ocultar o disfrazar la mayoría de los trozos de sí mismo fácilmente reconocibles que las proteínas del anticuerpo están programadas para agarrarse (oculta sus agarraderas si lo desea).
Los científicos están trabajando arduamente para encontrar al menos una molécula que haga que el sistema inmune responda con una amplia gama de proteínas de anticuerpos que pueden encontrar asideros en todas las diversas formas mutadas de VIH: pero el desafío está demostrando ser muy difícil. Por un lado, han encontrado una amplia gama de anticuerpos que funcionan contra el VIH, pero, por otro lado, no pueden lograr que el sistema inmunitario produzca la respuesta requerida para hacerlos todos.
El riesgo con la terapia génica es que una vez que haya insertado el gen, si sale mal y comienza a causar otros efectos secundarios que no había negociado, ¿cómo lo apaga? Entonces el viaje por este camino tiene que ser optimismo moderado con precaución.
En el Naturaleza papel, Baltimore, quien también es presidente emérito y Robert Andrews Millikan Profesor de Biología en Caltech, y sus colegas, describen cómo desarrollaron un enfoque de terapia génica para la prevención del VIH que ellos llaman "Vectored ImmunoProphylaxis" o "VIP".
Los ratones no son naturalmente susceptibles al VIH, por lo que los investigadores utilizaron ratones que habían sido diseñados para transportar células inmunes humanas capaces de desarrollar el VIH. (El VIH causa estragos al invadir las células del huésped, fusionarse con su ADN y luego reprogramarlas para que se comporten de forma tal que el virus se replique y propague).
Para insertar el gen, Baltimore y su equipo usaron un virus adenoasociado (AAV), un virus pequeño e inofensivo que se usa con frecuencia en ensayos de terapia génica, como portador para administrar genes con instrucciones para crear la amplia gama apropiada de anticuerpos.
Inyectaron el AAV y su carga útil en el músculo de la pierna de los ratones humanizados, y descubrieron que las células musculares bombeaban los anticuerpos al torrente sanguíneo de los ratones.
Sorprendentemente, esos anticuerpos, que los ratones producían en altas concentraciones después de una sola inyección, eran suficientes para proteger a los ratones del VIH que se les administraba por vía intravenosa. E igualmente notable fue el hecho de que continuaron produciendo altas concentraciones de anticuerpos por el resto de sus vidas.
Los investigadores quisieron señalar que lo que funciona en ratones no necesariamente funciona en humanos, y aún queda un largo camino por recorrer antes de que sepamos con certeza si este enfoque confirma las esperanzas planteadas por este estudio.
Pero ellos son optimistas. Creen que la gran concentración de anticuerpos que producen los ratones, junto con el descubrimiento de que una cantidad relativamente pequeña de anticuerpos ha proporcionado protección en los ratones, bien puede traducirse en protección contra el VIH en humanos.
"No estamos prometiendo que hayamos resuelto el problema humano", dijo Baltimore en un comunicado de Caltech. "Pero la evidencia de prevención en estos ratones es muy clara".
"Si los humanos somos como ratones, hemos ideado una manera de protegernos contra la transmisión del VIH de persona a persona. Pero eso es un gran 'si', por lo que el próximo paso es intentar averiguar si los humanos se comportan como ratones ", agregó.
En su Naturaleza Los autores también describen cómo el método VIP funcionó incluso cuando expusieron a los ratones a mayores cantidades de VIH. La primera prueba que hicieron fue con una dosis de virus de un nanogramo. Esto suele ser suficiente VIH para infectar a la mayoría de los ratones que lo reciben.Cuando descubrieron que los ratones tratados podían soportar esa dosis, continuaron elevándola hasta que alcanzaron 125 nanogramos, y los ratones aún la resistieron.
El primer autor Alejandro Balazs, un erudito postdoctoral en el laboratorio de Baltimore, dijo:
"Esperábamos que a alguna dosis, los anticuerpos no protegieran a los ratones, pero nunca lo hizo, incluso cuando dimos a los ratones 100 veces más VIH del que se necesitaría para infectar a 7 de 8 ratones".
"Todas las exposiciones en este trabajo fueron significativamente más grandes de lo que un ser humano podría encontrar", agregó.
Balazs dijo que era más probable que el resultado fuera el tipo de anticuerpo que estaban probando en lugar del método VIP en sí. Sin embargo, señala que es el VIP el que permitió que la gran cantidad de potente anticuerpo ingrese en el torrente sanguíneo de los ratones y venza al virus.
La otra ventaja es que VIP es un enfoque de "plataforma"; puedes cambiar la carga útil para que sea otro anticuerpo, quizás incluso más poderoso, dejando la puerta abierta a los científicos para encontrarlos y usar VIP para entregarlos. Y no solo contra el VIH, sino también contra otros agentes infecciosos.
El equipo ahora está planeando probar VIP en pruebas en humanos. Primero quieren saber si el vector AAV puede programar músculos en humanos para crear los niveles de anticuerpos que se necesitarían para protegerse contra el VIH.
Balazs tiene grandes esperanzas de éxito:
"En los estudios de vacunas típicos, los inoculados suelen tener una respuesta inmune; simplemente no se sabe si va a funcionar para combatir el virus", explica, pero, "en este caso, porque ya sabemos que los anticuerpos funcionan, Mi opinión es que si podemos inducir la producción de suficiente anticuerpo en las personas, entonces las probabilidades de que VIP sea exitoso son en realidad bastante altas ".
Escrito por Catharine Paddock PhD

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