Mecanismo génico que detiene el cáncer colorrectal modelado en ratones

Un equipo de investigación en Francia ha criado un ratón de laboratorio con una mutación genética que permite que los tumores de cáncer colorrectal crezcan porque la proteína codificada por el gen ya no puede desencadenar el suicidio celular ("apoptosis"). Esperan que su descubrimiento allane el camino para desarrollar un tratamiento que se dirija al gen para que reactive la apoptosis en las células cancerosas. Escriben sobre sus hallazgos en una carta publicada en línea el 11 de diciembre en la revista Naturaleza.
El equipo ha estado trabajando durante un tiempo para tratar de comprender más acerca de la muerte celular y la apoptosis en particular. Una vez activado, el mecanismo establece la celda en una ruta de autodestrucción. El líder del equipo es Patrick Mehlen, Director del DEVweCAN 'Laboratorio de Excelencia' en el Centro de Investigación del Cáncer de Lyon en la Universidad de Lyon, Centre Léon Bérard.
Durante los últimos 15 años, los investigadores en este campo han estado debatiendo sobre la capacidad supresora de tumores de un gen llamado DCC que en los humanos codifica una proteína receptora conocida como Suprimida en el carcinoma colorrectal. Las proteínas receptoras se sientan en la superficie de las células y son receptivas a los "ligandos", moléculas especiales que interactúan con ellos y cambian su comportamiento, como activar o silenciar señales que hacen cosas como controlar procesos dentro de la célula.
Ya sabemos por investigaciones previas que la expresión de DCC se pierde o se reduce significativamente en la mayoría de los cánceres colorrectales avanzados. También sabemos que el receptor DCC desencadena la apoptosis, a menos que esté comprometida con su ligando, netrina-1.
Mehlen y sus colegas propusieron que los receptores actúan como centinelas en la superficie de las células: estos centinelas están constantemente mirando lo que está sucediendo en su entorno, por lo que también se los llama "receptores de dependencia".
Mientras el ligando está activado, la proteína del receptor DCC envía una señal de que "todo está bien", y por lo tanto no activa la muerte celular, y la célula sobrevive. Pero cuando el ligando no está allí, el receptor lo interpreta de manera efectiva como "no todo está bien" y libera el activador de muerte celular.
Cuando apliques esta idea centinela a las células cancerosas, sugeriría que la ausencia de ligandos hace que los receptores del DCC indiquen que "no todo está bien", y así pone a las células en un camino de autodestrucción, causando la muerte de células rebeldes que de otra manera crecerían en un tumor.
Pero, como señalan Mehlen y sus colegas en su Naturaleza Hasta ahora, ningún estudio en animales ha podido respaldar la idea de que este lado del DCC sea una causa de desarrollo agresivo del cáncer.
Por lo tanto, para investigar el papel que la apoptosis desencadenada por DCC podría tener en el control del desarrollo tumoral, utilizaron ratones genéticamente predispuestos a desarrollar cáncer de colon (tienen una variante particular del gen APC) y los modificaron para que tuvieran una mutación de DCC cuyo desencadenante de apoptosis es silencioso.
Descubrieron que los ratones desarrollaron espontáneamente cáncer de colon.
Mehlen y sus colegas describen sus hallazgos en el Naturaleza carta:
"Aunque la pérdida de apoptosis inducida por DCC en este modelo de ratón no está asociada con una desorganización importante de los intestinos, conduce a una neoplasia intestinal espontánea con una frecuencia relativamente baja. La pérdida de apoptosis inducida por DCC también se asocia con un aumento en la número y agresividad de los tumores intestinales en un contexto de mutación APC predisponente, lo que resulta en el desarrollo de adenocarcinomas altamente invasivos ".
Llegan a la conclusión de que estos resultados muestran que DCC se comporta como un supresor tumoral ya que tiene la capacidad de desencadenar la apoptosis en las células cancerosas.
Mehlen le dijo a la prensa:
"El organismo está naturalmente protegido del desarrollo de cánceres gracias a la presencia de este gen supresor de tumores".
Pero, desafortunadamente, hay algunas células cancerosas que logran escapar de este control al bloquear el mecanismo del receptor de dependencia de DCC.
"Así es como sabemos que el gen DCC se extingue en la mayoría de los cánceres humanos", explicó.
Los investigadores esperan que no pase mucho tiempo antes de que este trabajo conduzca a nuevos tratamientos diana que reactiven la muerte celular en las células cancerosas. Esto también podría aplicarse a otros cánceres, como el cáncer de mama y el de pulmón.
"Nuestro grupo ha desarrollado varios fármacos candidatos que reactivan la muerte celular inducida por el receptor DCC en modelos animales, y esperamos poder llevar a cabo pruebas clínicas en humanos de estos fármacos candidatos dentro de tres años", dijo Mehlen.
Mehlen acaba de recibir el Premio de Ciencias de la Vida Liliane Bettencourt Schueller, que ayudará a financiar su trabajo.
Escrito por Catharine Paddock PhD

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