La fusión de dos genes aumenta el riesgo de tumor cerebral

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC) muestra que algunos casos de glioblastoma, una forma muy común y agresiva de cáncer cerebral primario, son causados ??por la fusión de dos genes adyacentes.
El estudio, publicado en línea en la revista Ciencia, también descubrieron que el crecimiento de glioblastoma en ratones podría ser significativamente ralentizado por fármacos, que se dirigen a la proteína que producen estos dos genes adyacentes.
El investigador principal, Antonio Iavarone, MD, profesor de patología y neurología en CUMC, y miembro del Centro Integral de Cáncer Herbert Irving (HICCC) en el Hospital NewYork-Presbyterian / Columbia University Medical Center declaró:

"Nuestros hallazgos son doblemente importantes. Desde una perspectiva clínica, hemos identificado un objetivo farmacorresible para un cáncer cerebral con un resultado particularmente deprimente. Desde una perspectiva de investigación básica, hemos encontrado el primer ejemplo de una mutación iniciadora del tumor que afecta directamente cómo las células se dividen, causando inestabilidad cromosómica. Este descubrimiento tiene implicaciones para la comprensión del glioblastoma, así como de otros tipos de tumores sólidos ".

Los investigadores observaron la fusión de estos dos genes en solo el 3% de los tumores estudiados, lo que significa que cualquier tratamiento para esta particular anormalidad genética solo se aplicaría a un pequeño número de pacientes con glioblastoma.
Co-autora principal, Anna Lasorella, MD, profesora asociada de patología y pediatría en CUMC y miembro de Columbia Stem Cell Initiative y HICCC, dijo: "Es poco probable que encontremos una fusión genética responsable de la mayoría de los glioblastomas. puede descubrir una cantidad de otras fusiones génicas, cada una representando un pequeño porcentaje de tumores, y cada una con su propia terapia específica ".
Stephen G. Emerson, MD, PhD, director de HICCC y Clyde '56 y Helen Wu Profesora de Inmunología en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, agregó: "Este es un avance muy emocionante en nuestra comprensión del cáncer, y quizás un primer paso hacia un enfoque personalizado y de precisión para el tratamiento del glioblastoma ".

¿Qué son los glioblastomas?

Los glioblastomas son tumores causados ??por astrocitos, células en forma de estrella que conforman el tejido de apoyo del cerebro. Los glioblastomas generalmente son altamente malignos porque estos astrocitos se reproducen rápidamente y están respaldados por una gran red de vasos sanguíneos.
Alrededor de 10,000 personas en los Estados Unidos sufren de glioblastomas, que generalmente se tratan mediante cirugía, radiación y quimioterapia. Los diagnosticados con glioblastomas tienen un promedio de supervivencia de ratel de 14 meses después del diagnóstico. Sin embargo, incluso con una terapia agresiva, la enfermedad es invariablemente fatal.
Algunas personas famosas que murieron por glioblastomas incluyen al senador Edward Kennedy, que murió de la enfermedad en 2009, y al receptor de las estrellas de los New York Mets Gary Carter en 2012.

Las terapias con glioblastoma para las alteraciones de un solo gen han sido decepcionantes

Aunque los investigadores han observado varias alteraciones monogénicas comunes en el glioblastoma, el Dr. Iavarone dijo: "Sin embargo, las terapias dirigidas a estas alteraciones no han mejorado los resultados clínicos, muy probablemente porque han fallado sistemáticamente en la erradicación de las proteínas a las que el tumor es adicto". ''
El Dr. Iavarone y su equipo plantearon la hipótesis de que los glioblastomas podrían ser adictos a proteínas producidas por fusiones de genes, que han estado involucradas en otros cánceres, particularmente en la leucemia mielógena crónica (LMC). Un fármaco que ha demostrado ser muy eficaz para evitar el avance de la enfermedad es Gleevec (imatinib) producido por Novartis, que se dirige a una proteína de fusión responsable de la LMC.
Para el nuevo estudio, el equipo de CUMC analizó genéticamente glioblastomas de 9 pacientes para buscar específicamente fusiones génicas. Encontraron que los genes FGFR, un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, y TACC, una bobina en espiral ácida transformadora, fueron los genes más frecuentes implicados en la fusión.
El coautor Raúl Rabadan, PhD, profesor asistente en el departamento de Informática Biomédica y el Centro de Biología Computacional y Bioinformática en la Iniciativa Columbia en Biología de Sistemas dijo:

"Aunque cada gen desempeña un papel específico en la célula, a veces los errores en el ADN hacen que dos genes comunes se fusionen en una sola entidad, con características nuevas que pueden conducir a un tumor. Desarrollamos un nuevo método para analizar el material genómico de la célula. Primero observamos fragmentos del genoma de glioblastoma de varias muestras, y luego ampliamos el análisis a un gran conjunto de glioblastomas del proyecto Cancer Genome Atlas, patrocinado por el National Cancer Institute ".

El equipo notó que la proteína producida por FGFR-TACC funciona al alterar el huso mitótico, que controla la mitosis. El huso mitótico es la estructura celular que guía la mitosis, es decir, la división de una célula en dos células hijas idénticas. El Dr. Iavarone dijo: "Si este proceso ocurre incorrectamente, se obtiene una distribución desigual de los cromosomas. Esta afección, que se conoce como aneuploidía, se cree que es el sello distintivo de la tumorogénesis".

El 90% de los ratones con la fusión FGFR-TACC desarrollaron tumores cerebrales agresivos

El equipo recibió pruebas de que esta fusión génica puede conducir a glioblastoma cuando introdujeron FGFR-TACC en células cerebrales de ratones sanos, y observaron que el 90% de los animales desarrollaron tumores cerebrales agresivos. Llevaron a cabo otro experimento, administrando ratones con glioblastoma con la formación anormal de genes, un fármaco que bloquea la quinasa FGFR, que es una enzima vital para que funcione la proteína producida por FGRF-TACC. Señalaron que el medicamento podría prevenir la mitosis anormal y aumentar el tiempo de supervivencia de los animales en un 50% en comparación con los ratones en un grupo de control que no recibieron el medicamento.
En la actualidad, el Dr.Iavarone está en el proceso de establecer un grupo de estudio cooperativo, que incluye CUMC y otros centros nacionales de tumores cerebrales, para realizar ensayos de inhibidores de FGFR cinasa. Los ensayos preliminares de estos medicamentos para el tratamiento de otras formas de cáncer han demostrado que el medicamento tiene un buen perfil de seguridad, lo que significa que las pruebas en pacientes con glioblastomas podrían acelerarse.
El Dr. Rabadan concluye: "Este trabajo es el resultado de una colaboración continua entre un laboratorio tradicional y uno computacional. La sinergia entre los dos enfoques nos permite abordar problemas biológicos complejos en una forma de alto rendimiento, proporcionando una visión global del genoma de glioblastoma ".
Escrito por Petra Rattue