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El plegamiento de ADN es importante para comprender el genoma
En 2003, los científicos completaron el mapeo del genoma humano: determinaron toda la secuencia de letras genéticas que componen nuestro ADN. Sin embargo, ahora sabemos que el mapa de secuenciación solo explica parcialmente cómo funciona el genoma y también importa la forma en que el ADN se pliega y se empaqueta para formar cromosomas.
Los investigadores analizaron detalladamente cómo se dobla el ADN completo del ratón en los cromosomas y qué regiones interactúan preferentemente entre sí.
Durante la última década, los estudios de la arquitectura espacial de los cromosomas revelan que están divididos en "dominios topológicos": secciones de ADN que están en contacto entre sí más a menudo que sus vecinos en el mapa de secuencia del genoma.
Por ejemplo, imagine el mapa de secuencia del ADN como un largo collar de cuentas. Cuando enrollas el collar alrededor de tu mano, algunas cuentas que están muy separadas a lo largo del collar se acercan.
Se está volviendo aparente que el plegado y empaquetado del ADN en los cromosomas para que quepan dentro del núcleo de una célula no es solo una cuestión de eficiencia. Los cromosomas son complejos altamente estructurados de ADN y proteínas organizados para permitir el acceso a la expresión génica y el procesamiento del ADN.
Ahora, un nuevo artículo publicado en la revista Biología de Sistemas Moleculares informa cómo un equipo internacional ha producido mapas 3D completos de la organización espacial del genoma del ratón, desde células madre embrionarias hasta neuronas completamente desarrolladas.
Los científicos, de Alemania, Italia, Canadá y el Reino Unido, creen que tales mapas ayudarán a identificar genes que están involucrados en enfermedades hereditarias.
Los mapas 3D del genoma del ratón muestran la interacción entre dominios
La líder del estudio, Ana Pombo, profesora del Centro Max Delbrück en Berlín-Buch, Alemania, donde dirige un grupo que estudia la relación entre la actividad genética y el plegamiento de ADN, explica la importancia de la organización 3D del ADN:
"El complejo plegamiento espacial del ADN de los cromosomas controla la actividad de los genes".
El genoma del ratón comprende 20 pares de cromosomas, cada uno empaquetado de manera altamente ordenada en el núcleo de cada célula.
Antes del nuevo estudio, el conocimiento sobre la arquitectura del genoma del ratón se limitaba a la estructura espacial en y alrededor de los dominios topológicos. Pero esto no explica cómo los dominios interactúan entre sí y si tales interacciones son importantes para la función del gen, señalan los investigadores.
Para su estudio, el equipo analizó detalladamente cómo se pliega todo el ADN del ratón en los cromosomas y qué regiones interactúan preferentemente entre sí.
Como modelo, investigaron el desarrollo de la neurona del ratón, desde sus inicios como una célula madre embrionaria, a través de la etapa de células progenitoras, hasta su etapa final como una neurona diferenciada.
Para cada una de estas etapas de desarrollo celular, analizaron mapas de interacción, llamados mapas de "datos Hi-C", que muestran qué regiones de ADN plegado están en contacto dentro de cada cromosoma.
'Las regiones con propiedades funcionales similares se contactan entre sí'
Usando el enfoque de datos Hi-C, el equipo construyó una matriz de contactos para cada uno de los 20 cromosomas en las tres etapas celulares de la neurona del ratón.
Los resultados revelan que los dominios cromosómicos consisten en "metadominios" más grandes cuyo plegamiento no es aleatorio, un hallazgo importante del estudio, como explica el Prof. Pombo:
"Varias regiones en un cromosoma se unen porque tienen algo en común. Las regiones con propiedades funcionales similares se contactan entre sí, por ejemplo, los genes que están activos o que están regulados por el mismo mecanismo".
Ella dice que esta es la primera vez que han podido mostrar que los contactos específicos tienen lugar entre dominios que se encuentran secuencialmente separados en los cromosomas.
El equipo representa esta interacción como una jerarquía arborescente de dominios que muestra qué regiones están en contacto entre sí.
Cuando compararon los diagramas de árbol de las tres etapas del desarrollo neuronal -la célula madre embrionaria, la célula progenitora y la célula diferenciada- encontraron que la mayoría de los contactos de largo alcance persistieron, pero otras regiones formaron nuevos contactos basados ??en características comunes.
Uno de los primeros autores del estudio, el Dr. Markus Schüler, un investigador en el grupo del Prof. Pombo, dice:
"Los cambios en la actividad de los genes se correlacionan con los cambios en la organización espacial".
Una comprensión más profunda de las causas genéticas de la enfermedad
El equipo cree que su mapa de contactos ayudará a encontrar las causas de las enfermedades genéticas. Por ejemplo, podría ayudar a identificar cambios en la estructura de los cromosomas que desempeñan un papel en el cáncer, o podría ayudar a identificar genes detrás de las afecciones congénitas.
Si bien tales descubrimientos ya se han realizado en el sentido de que se identificaron los genes responsables, lo que los mapas de contacto en 3D ayudarán a comprender es la naturaleza del vínculo entre el gen y la enfermedad.
Podría ser, por ejemplo, que es la interacción en lugar del gen mismo lo que se ha vuelto disfuncional.
Los mapas 3D ofrecen la posibilidad de observar no solo el gen sino también las otras regiones de ADN con las que el gen está en contacto.
El Prof. Pombo concluye:
"Nuestros mapas aumentan el conjunto de objetivos en el ADN que podrían verse afectados por una sola mutación".
El equipo de Berlín ahora planea usar los mapas para estudiar las enfermedades del esqueleto y los trastornos neurológicos, como el autismo.
A principios de este año, Noticias médicas hoy informaron cómo un grupo de otro centro de investigación en Alemania descubrió que las células compactan su ADN cuando carecen de oxígeno y nutrientes. Este estado de hambre se ve en muchas de las enfermedades comunes de hoy en día como ataque cardíaco, derrame cerebral y cáncer.
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