El gen de la variante DISC1 está relacionado con la alteración del desarrollo cerebral, según un estudio

La ciencia ha recorrido un largo camino en la comprensión de los factores de riesgo genéticos causados ??por la enfermedad psiquiátrica. Estudios recientes han descubierto mutaciones genéticas comunes que causan riesgo modesto y variantes raras, que causan un riesgo sustancial, como por ejemplo el gen Interrumpido en la esquizofrenia-1 (DISC1) que se identificó por primera vez en un gran pedigrí escocés que muestra esquizofrenia y trastorno bipolar y depresión
Las variantes típicas de DISC1 se han relacionado con la alteración de la cognición, la estructura cerebral y la función cerebral, sin embargo, cómo se produce esto sigue siendo desconocido. Un nuevo estudio que se publicará en la edición de noviembre de Neurona muestra cómo las variantes DISC1 deterioran las vías de señalización e interrumpen el desarrollo del cerebro.
El estudio es coescrito por Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, y su equipo, Karun K. Singh, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood y Cillian King.
Pistas proporcionadas por vías de señalización
Estudios previos asociaron variantes comunes de DISC1 con desarrollo anormal del cerebro, sin embargo, el impacto funcional permaneció incierto, así como si estas mutaciones afectan las vías de señalización que influyen en la estructura del cerebro. Un marco proporcionado por el nuevo estudio MIT explica los enlaces informados anteriormente entre las variantes DISC1, los trastornos psiquiátricos y los cambios estructurales del cerebro humano. Los investigadores del MIT teorizan que los efectos sobre el desarrollo cerebral vinculados a las variantes comunes de DISC1 son el resultado de la interrupción en las vías de señalización específicas.
De acuerdo con un informe reciente del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, DISC1 modula la señalización de Wnt a través de GSK3?. El director Li-Huei Tsai del Instituto Picower explicó:

"El hallazgo de que DISC1 inhibe directamente a GSK3? es interesante dado que el fármaco estabilizador del humor común litio y el gen de riesgo de esquizofrenia Akt también inhiben GSK3?, lo que resulta en la activación de la señalización Wnt canónica, sugiriendo que puede ser un objetivo importante en la enfermedad psiquiátrica".

El nuevo enfoque permite un descubrimiento más profundo

En el nuevo estudio, respaldado por el Instituto Nacional de Salud Mental y el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica, el equipo de investigación se propuso comprender mejor el impacto funcional de la variación genética de DISC1 en el desarrollo del cerebro experimentando con sistemas modelo múltiples utilizando el ratón -, pez cebra - y células humanas.
Los resultados proporcionan pruebas de que las variantes comunes y raras de DISC1 tienen un efecto negativo sobre la neurogénesis y la migración neuronal a través de diferentes vías de señalización. Los investigadores también descubrieron que tres variantes de DISC1 interrumpieron la señalización de Wnt / GSK3? y la proliferación de células progenitoras neurales. Aunque señalaron que una cuarta mutación no afectaba la señalización de Wnt, sugirió una inhibición de la migración neuronal en la corteza en desarrollo a través de otra vía de señalización. También notaron que las células humanas que portaban una variante particular demostraron una señalización Wnt muy alterada, mientras que una variante diferente inhibía la migración neuronal en la corteza del ratón en desarrollo.
Los hallazgos pueden tener un impacto en el diagnóstico y el tratamiento
Cada una de las variantes DISC1 examinadas estuvo involucrada, tanto por separado como durante la interacción, en la regulación de vías particulares de señalización durante el desarrollo cerebral, que influyen en la estructura y función cortical y, posteriormente, en el comportamiento. Los investigadores descubrieron que las variantes comunes, que afectan a la señalización Wnt inicial, podrían convertirse en un indicador temprano de enfermedad mental para algunas personas, con la presencia de variantes genéticas de riesgo adicionales que podrían proporcionar señales de advertencia adicionales. Tsai comentó:

"Nuestros hallazgos revelan una asociación subyacente entre las mutaciones DISC1, las distintas diferencias en los cerebros humanos y el inicio de la enfermedad psiquiátrica".

Debido al efecto de ciertas variantes de DISC1 sobre la señalización de Wnt y el desarrollo del cerebro, esta vía podría jugar un papel importante en la mediación del estado de ánimo y los trastornos psiquiátricos.
Dado que el litio estabilizador del humor común aumenta la señalización de Wnt, puede beneficiar particularmente a las personas que sufren de trastorno bipolar, así como individuos esquizofrénicos con una variante genética específica que no responde a la medicación típica, que podrían beneficiarse de una mayor eficacia del tratamiento antipsicótico. Los hallazgos permiten a los investigadores obtener una mejor visión de los mecanismos que regulan múltiples procesos durante el desarrollo del cerebro, y cómo las variaciones genéticas específicas podrían contribuir potencialmente a las enfermedades mentales.
Debido a que la investigación futura proporcionará datos de secuenciación de genes que regulan la señalización Wnt y el desarrollo del cerebro, será crucial para los científicos entender cómo la interacción de estos genes con las variantes DISC1 influye en el riesgo de trastornos psiquiátricos.
Escrito por Petra Rattue