Cáncer de colon relacionado con la capacidad de reparación del ADN en intestino inflamatorio

Un nuevo estudio en ratones revela un tipo particular de daño en el ADN que ocurre durante la inflamación y da lugar al cáncer de colon, una enfermedad que finalmente se desarrolla en casi una de cada diez personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
La autora principal Leona Samson, profesora de ingeniería biológica y biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, y sus colegas, escriben sobre sus hallazgos en un artículo publicado a principios de este mes en el Revista de Investigación Clínica.
La inflamación crónica del intestino que se observa en enfermedades como la EII, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa es el resultado del ataque repetido por especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, moléculas altamente destructivas liberadas por neutrófilos y macrófagos en el sistema inmune.
Estos químicos matan las bacterias y otros organismos invasores que el sistema inmunitario identifica como enemigos, pero si permanecen, pueden dañar el ADN y otras moléculas importantes en las células sanas del huésped.
En su estudio, que fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, los investigadores del MIT mostraron que los ratones que no pueden reparar el ADN dañado de esta manera son más propensos a desarrollar cáncer de colon.

También descubrieron que tres enzimas eran clave para reparar este tipo de daño, y sugieren que podría haber potencial para usarlas como biomarcadores del riesgo de cáncer de colon en humanos.
Samson, quien también es miembro del Centro de Ciencias de la Salud Ambiental del MIT, dijo a la prensa que otros estudios ya han establecido que los humanos producen una de estas enzimas en cantidades ampliamente variables, por lo que estos hallazgos pueden explicar por qué algunas personas con EII se desarrollan cáncer.
"En igualdad de condiciones, si la misma respuesta inflamatoria está presente en el colon de diferentes individuos, pero tienen diferencias en la capacidad de reparación del ADN, probablemente responderán de manera diferente", dijo.

Encontrar las enzimas: AAG, ALKBH2 y ALKBH3

Cuatro años antes, el laboratorio de Samson había descubierto que los ratones que carecían de una enzima llamada AAG tenían más probabilidades de desarrollar cáncer de colon después de la inflamación intestinal. Mostraron que AAG era necesario para reparar el daño del ADN de las moléculas reactivas del sistema inmune, y sin él, el daño provocó cáncer de colon.
En este nuevo estudio, Smason y sus colegas probaron el efecto de otras dos enzimas de reparación del ADN: ALKBH2 y ALKBH3.
Descubrieron que los ratones con inflamación del colon inducida que carecían de estas dos enzimas tenían más probabilidades de desarrollar cáncer de colon que los ratones sanos.
Y cuando probaron ratones que carecían de las tres enzimas, eran aún más susceptibles al cáncer de colon.
Parece que si al menos una de estas enzimas está disponible, la reparación del tejido puede proceder de manera casi normal, pero cuando ninguna de las tres está presente, el daño permanece..
Los investigadores demostraron que este era el caso cuando analizaron las muestras de tejido. Descubrieron que si bien todos los ratones tenían la misma cantidad de daño tisular, eran los ratones que carecían de las tres enzimas los que no mostraban evidencia de reparación tisular.
Las muestras de tejido de los ratones que tenían al menos una enzima reparadora de ADN mostraron que la mayoría del daño había sido reparado.
Nuevo tejido está hecho por células madre. Si sufren daño en el ADN, entonces no pueden dar lugar a nuevas células.
Samson dijo que lo que está sucediendo es que las células necesarias para la reconstrucción del tejido "probablemente estén siendo eliminadas porque no pueden reparar el daño del ADN inducido durante la inflamación".
Los investigadores no establecieron exactamente cómo las tres enzimas trabajan juntas para reparar el ADN, pero Samson sugiere que AAG probablemente se una a la lesión del ADN primero y luego convoca a las otras dos para que lo ayuden.
Steven Lipkin, que no participó en el estudio, es profesor asociado de medicina en Weill Cornell Medical College de Nueva York. Dijo que la investigación "demuestra elegantemente" que la reparación del ADN dañado por la inflamación en el colon implica vías distintas.
Dijo que el estudio ofrece "ideas que nos ayudarán a comprender los mecanismos precisos que causan el cáncer colorrectal asociado a la enfermedad inflamatoria intestinal y abrirán la puerta al descubrimiento de agentes quimiopreventivos mejor dirigidos".
El equipo ahora planea estudiar cómo las tres enzimas responden a la inflamación causada por la bacteria Helicobacter pylori, que está relacionado con el cáncer de estómago.
El cáncer de colon es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos.
Más del 15% de las muertes por cáncer en todo el mundo están relacionadas con infecciones subyacentes o afecciones inflamatorias, por lo que estudios como este ayudan a comprender cómo la inflamación conduce al cáncer y, con suerte, mejoran las posibilidades de encontrar nuevas formas de prevenirlo y tratarlo.
Escrito por Catharine Paddock PhD