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Las proteínas del virus frío dan nuevas pistas para la terapia del cáncer

Un nuevo estudio realizado por científicos en los EE. UU. Sugiere que los virus del resfriado pueden ser aliados sorprendentemente valiosos en la lucha contra el cáncer. Las conclusiones, publicadas el 12 de octubre en Celda, revelan cómo las pequeñas proteínas en un tipo de virus del resfrío, secuestran los mecanismos moleculares dentro de las células sanas, silencian los genes que combaten el cáncer y forman extensas redes de polímero en 3D que dominan los agentes celulares del crecimiento y la supresión del cáncer.
El líder del estudio Clodagh O'Shea es profesor asistente en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California. En un comunicado de prensa, ella explica cómo una vez vimos el cáncer como una "caja negra", y luego descubrió que "una clave que abría esa caja revelaba las interacciones entre pequeñas proteínas del virus tumoral del ADN y complejos supresores de tumores celulares".
"Pero sin conocer la estructura de las proteínas que usan para atacar las células, no sabíamos cómo estas pequeñas armas ganan con los supresores de tumores mucho más grandes", dice O'Shea.

E4-ORF3, una proteína "navaja suiza" que causa cáncer

Los investigadores decidieron investigar E4-ORF3, una proteína cancerígena codificada por adenovirus, un gran grupo de virus ADN que incluye virus del resfriado.
Una de las formas en que E4-ORF3 promueve el cáncer es evitando que la proteína supresora de tumores p53 se una a sus genes diana. El laboratorio de O'Shea descubrió esto hace unos dos años.
P53 es conocido como el "guardián del genoma" por su importante papel en la supresión tumoral. Hace que las células con ADN dañado, una característica distintiva del cáncer, cometan suicidio celular ("apoptosis"). Esa vía se inactiva en casi todos los cánceres humanos conocidos, permitiendo que las células cancerosas se multipliquen sin control.

Además, al silenciar p53, la proteína E4-ORF3 permite que los adenovirus se repliquen libremente en las células humanas infectadas.
O'Shea dice E4-ORF3 "literalmente crea archivos zip de los genes del objetivo p53 comprimiéndolos hasta que ya no se puedan leer".
La proteína se "autoensambla" dentro de las células como una red tridimensional desordenada que atrapa e inactiva varios complejos proteicos supresores de tumores.
Esto es inusual para una proteína formadora de polímeros: generalmente forman cadenas rígidas y uniformes.
El primer autor Horng Ou, un investigador postdoctoral en el laboratorio de O'Shea, describe a E4-ORF3 como la "navaja suiza" del virus:
"... se ensambla en algo que es muy versátil. Tiene la capacidad de construirse en todo tipo de formas y tamaños diferentes que pueden capturar y desactivar las numerosas defensas de una célula anfitriona", dice Ou.

Nuevas técnicas revelan cómo E4-ORF3 ensambla la "ultraestructura" en el núcleo de la célula

Trabajando con investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD), el equipo de O'Shea utilizó nuevas técnicas para mostrar cómo E4-ORF3 se ensambla en una "ultraestructura" de polímeros en el núcleo.
Esto no había sido posible con la microscopía electrónica convencional. Pero gracias a la última tecnología y habilidades del equipo de UCSD en su Centro Nacional de Investigación de Microscopía e Imágenes, dirigido por el coautor Mark Ellisman, los investigadores pudieron ver que el polímero E4-ORF3 se doblaba, se retorcía y se retorcía a través del núcleo:
"Parece tener un único patrón de repetición y crea una matriz que captura varios supresores tumorales diferentes y silencia los genes diana de p53", dice O'Shea.
Al principio, la proteína forma un dímero, que comprende dos subunidades. De esta forma, ignora sus objetivos celulares. El equipo se preguntó quizás, solo cuando forma un polímero que E4-ORF3 comienza a unirse agresivamente a los objetivos supresores de tumores.
Entonces ellos probaron esta idea. Fusionaron los mutantes de polímero E4-ORF3 con lamina, una proteína celular que ensambla filamentos intermedios que hacen que las células sean estables y fuertes.
Dentro del núcleo, las proteínas fusionadas se ensamblan en superestructuras cilíndricas que se unen y alteran la función de la PML, un complejo proteico supresor tumoral.

Implicaciones: ¿Virus que destruyen los tumores?

Los investigadores esperan que sus hallazgos ayuden a los científicos a crear pequeñas moléculas de fármacos que destruyan tumores de forma similar a la combinación E4-ORF3 y laminina que probaron: al unirse e interrumpir componentes celulares grandes que permiten que las células cancerosas proliferen sin control.
Comprender más acerca de los mecanismos de secuestro de células que usan los virus podría dar más pistas sobre cómo desarrollar tratamientos que socaven las células tumorales. Por ejemplo, es posible diseñar virus "que revientan los tumores" como la base de una terapia contra el cáncer que se autoperpetúa.
Dichos virus solo podrían destruir las células cancerosas, ya que solo podrían florecer dentro de las células donde el supresor tumoral p53 estaba apagado. Y cuando esa célula sea destruida, las copias del virus diseñado buscarán y matarán las células cancerosas restantes en todo el cuerpo.
Los investigadores dicen que para diseñar dichos virus primero tendrías que encontrar una manera de desactivar la capacidad de E4-ORF3 para inactivar p53 en células sanas: de lo contrario, los virus buscarían también células sanas. Pero no se puede eliminar E4-ORF3 por completo, ya que tiene algunas funciones útiles: por ejemplo, permite que el virus se replique en primer lugar.
Estos puntos sutiles ayudan a ilustrar la importancia de los esfuerzos minuciosos y detallados que serán necesarios para comprender todos los matices de las estructuras, funciones e interacciones de proteínas virales, antes de que E4-ORF3 y proteínas similares puedan usarse en terapias contra el cáncer.
Los fondos de los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Americana del Cáncer, la Fundación Sontag, la Fundación Arnold and Mabel Beckman y la Fundación Anna Fuller ayudaron a pagar la investigación.
Escrito por Catharine Paddock PhD

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