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Interrupción crónica del sueño relacionada con el cáncer de hígado

Las tasas de cáncer de hígado se han triplicado desde la década de 1980. Los investigadores ahora muestran que la privación persistente del sueño en ratones causa enfermedad hepática y, finalmente, conduce a cáncer de hígado
Los investigadores han relacionado el "jet lag social" con un mayor riesgo de cáncer de hígado.

El estudio, realizado por un equipo de Baylor College of Medicine en Texas, se publica en la revista Célula cancerosa.

"Estudios recientes han demostrado que más del 80 por ciento de la población en los Estados Unidos adopta un estilo de vida que conduce a una interrupción crónica en sus horarios de sueño", señala Loning Fu, autor principal del estudio y profesor asociado en Baylor College of Medicine.

"Esto también ha alcanzado un nivel epidémico en otros países desarrollados, que se combina con el aumento de la obesidad y el riesgo de cáncer de hígado", agrega.

"El cáncer de hígado está en aumento en todo el mundo, y en estudios en humanos hemos visto que los pacientes pueden pasar de la enfermedad de hígado graso a cáncer de hígado sin ningún paso intermedio como la cirrosis", dice el coautor David Moore, profesor de biología celular.

"Sabíamos que necesitábamos un modelo animal para examinar esta conexión, y los estudios en Fu Lab descubrieron que los ratones crónicamente jet-lag desarrollaron cáncer de hígado de una manera muy similar a la descrita para los humanos obesos", agrega.

Interrupción del sueño y cáncer de hígado

El "reloj maestro" en nuestro cerebro regula los ritmos circadianos en tejidos y órganos alrededor del cuerpo. Esto es importante para dormir, pero también para la función metabólica normal.

El trabajo de turno ya se ha relacionado con la interrupción de la función circadiana normal. Un estudio reportado por Noticias médicas hoy a principios de este año, por ejemplo, se vincularon los patrones de trabajo de turnos simulados en ratones con un mayor desarrollo de cáncer de pulmón no microcítico.

Ahora, los investigadores han asociado la interrupción del sueño con un mayor riesgo de cáncer de hígado.

La Sociedad Americana del Cáncer informa que 700,000 personas en todo el mundo son diagnosticadas con cáncer de hígado cada año. Los hombres son más propensos a desarrollar cáncer de hígado que las mujeres. En los EE. UU., Estiman que más de 18,000 hombres y casi 9,000 mujeres morirán en 2016 por cáncer de hígado.

La obesidad es un factor de riesgo importante para el carcinoma hepatocelular (HCC), el tipo más común de cáncer de hígado. El exceso de grasa en el hígado produce una enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD), que tiene una alta tasa de incidencia en individuos obesos. Se ha predicho que NAFLD se convertirá en la principal causa de CHC en el siglo XXI.

Ratones jet-lag desarrollaron cáncer de hígado, HCC

Para modelar el efecto de la interrupción crónica del sueño, o "jet lag social", como lo describe el equipo, los ratones estuvieron expuestos a ciclos de luz y oscuridad interrumpidos durante casi 2 años, lo que provocó una interrupción prolongada de sus ciclos de sueño normales.

Como resultado, los ratones desarrollaron una variedad de condiciones, que incluyen trastornos de la piel, neurodegeneración y cáncer. Estos no se vieron en ratones de control, que tenían ciclos regulares de luz y oscuridad. Todos los ratones recibieron una dieta normal.

Tanto los ratones machos como las hembras desarrollaron HCC a la edad de 78 semanas, aunque, como en los humanos, las tasas fueron mucho más altas en los machos. La semana 78 es equivalente a 67-72 años en humanos, que es cuando se observa principalmente el desarrollo espontáneo de HCC.

A la edad de 90 semanas, el 96 por ciento de los ratones con jet-lag tenían NAFLD, mientras que casi el 9 por ciento desarrolló HCC alrededor de la misma edad.

La función hepática normal se vio seriamente alterada en los ratones con jet-lag. El desarrollo de hígado graso no alcohólico se acompañó de inflamación severa y fibrosis antes del desarrollo de HCC.

Patrones de expresión génica de roedores comparables a los humanos con HCC

Cuando los investigadores investigaron la expresión génica global en los hígados de ratones con jet-lag, encontraron un patrón similar al observado en humanos con HCC.

Esto muestra el efecto directo que tiene el jet lag crónico en la expresión génica, incluidos los genes implicados en la regulación del ritmo circadiano (Bmal1, Clock, Per1, Per2 y Nr1d1), a pesar de la ausencia de mutaciones en los genes clásicos del cáncer.

Las vías del colesterol y del ácido biliar, que son esenciales para la función hepática normal, también se alteraron. El receptor nuclear CAR, que participa en la detección de compuestos tóxicos, se activó constitutivamente, mientras que el FXR, el receptor de ácido biliar, se suprimió. Este patrón es similar al HCC en humanos.

"Para nosotros, nuestros resultados son consistentes con lo que ya sabíamos acerca de estos receptores, pero definitivamente muestran que la interrupción circadiana crónica por sí sola conduce a un mal funcionamiento de estos receptores". Fu explica. "Y por lo tanto, mantener la homeostasis fisiológica interna es realmente importante para la supresión del tumor hepático".

El equipo concluye que el HCC causado por la interrupción de la función hepática normal podría abordarse con fármacos que se dirigen a estos receptores.

"Este experimento nos permitió tomar varios hilos que ya estaban allí y juntarlos para llegar a esta conclusión. Creemos que la mayoría de las personas se sorprenderían al saber que el jet lag crónico era suficiente para inducir el cáncer de hígado".

David Moore

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