Conexión del colesterol al síndrome de Rett

Las estatinas, una clase de medicamentos para reducir el colesterol que se encuentran en millones de botiquines, pueden ser la clave para encontrar un tratamiento para el síndrome de Rett, un trastorno autista grave que afecta a las niñas.

El Rett Syndrome Research Trust (RSRT), con sede en Connecticut, ha patrocinado el trabajo para identificar una serie de genes dirigibles que actúan sobre el gen Rett, MECP2 (metil-CpG-binding protein 2), en ratones. Los resultados del metabolismo del colesterol en el estudio del síndrome de Rett se publican en la revista Genética de la naturaleza.

MECP2 activa o desactiva otros genes al interrumpir la cromatina, la mezcla de ADN y proteína que compone los cromosomas. Era bien sabido que esto estaba relacionado con el síndrome de Rett, que afecta a aproximadamente una de cada 10.000 niñas en los países occidentales, lo que hace que pierdan el habla, la movilidad y el uso de sus manos cuando aún son niños pequeños.

Muchas niñas también sufren convulsiones, problemas digestivos severos y ortopédicos, así como también problemas respiratorios y de otro tipo. La mayoría vive hasta la edad adulta pero requiere cuidado las 24 horas.

La autora principal del estudio, la profesora Monica Justice, de los departamentos de genética molecular y humana, y fisiología molecular y biofísica en el Baylor College of Medicine de Houston, decidió mirar más allá de MECP2, esperando encontrar nuevos objetivos farmacológicos que puedan mejorar los síntomas o incluso revertir el curso de la enfermedad.

Esto parece posible: en 2007, el profesor Adrian Bird, profesor de genética de Buchanan en el centro Wellcome Trust para biología celular en la Universidad de Edimburgo, demostró que los síntomas de Rett en ratones eran reversibles independientemente de la edad del animal.

Conexión de colesterol

Desde entonces, explorar el metabolismo del colesterol se ha convertido en un área emergente en las enfermedades neurológicas, con las estatinas que se prueban en el síndrome de X frágil, la neurofibromatosis, la esclerosis lateral amiotrófica y otras afecciones. Pero el colesterol no había estado en el radar del Síndrome de Rett, hasta ahora.

Prof. Monica Justice dijo:

"Nuestra revisión fue para ver si podíamos suprimir los síntomas y revelar vías alternativas para el tratamiento. El impacto del colesterol fue grande".

La pantalla no tenía sesgo: los investigadores buscaban cualquier gen que interactuara con MECP2 de una manera útil, en lugar de emplear un enfoque de gen candidato basado en hipótesis.

La profesora Monica Justice y su equipo inyectaron ratones machos sanos con una sustancia química llamada ENU (una forma de nitrosourea) que muta las células madre de esperma al azar, y luego aparearon con los machos a las hembras Rett. Luego, los investigadores buscaron descendientes cuyos genes los hicieran propensos a desarrollar el síndrome, pero que permanecieran sanos.

El gen más susceptible a la droga que encontraron fue la escualeno epoxidasa (Sqle), que está relacionada con la ruta biosintética del colesterol.

Encontrar sorpresa

"Francamente, este descubrimiento fue una sorpresa", dijo la profesora Monica Justice, señalando que esta enzima es diferente de la enzima limitante de la velocidad (HMG CoA reductasa) influenciada por las estatinas.

El siguiente paso fue probar varias estatinas (fluvastatina y lovastatina) en ratones Rett. Al igual que la mutación Sqle, las drogas mejoraron los síntomas. Los ratones tratados se desempeñaron bien en pruebas de movilidad y motricidad gruesa, tuvieron mejores puntajes de salud en general y vivieron más tiempo. Sin embargo, las drogas no mejoraron la respiración.

El primer autor Christie Buchovecky, un estudiante graduado de Baylor, dijo:

"Cuando vimos la mutación en una enzima de la vía del colesterol, inmediatamente pensamos en las estatinas.

Ahora que nuestros ojos se han abierto a lo que está sucediendo, tenemos una gran cantidad de medicamentos que modulan el metabolismo de los lípidos que podemos probar además de las estatinas ".

Con fondos adicionales de RSRT, neurólogo pediátrico y director del Tri-State Rett Syndrome Center en Nueva York, la Dra. Sasha Djukic realizó una revisión detallada de los datos de lípidos en niñas con Síndrome de Rett.

Ella ha encontrado eso algunos jóvenes que padecen Rett han elevado los niveles de colesterol que se normalizan a medida que crecen. Estos datos no están incluidos en el estudio publicado, pero formarán parte de un artículo posterior, basado en ensayos clínicos.

Procediendo con precaución

La profesora Monica Justice dice que una serie de ensayos clínicos cuidadosamente diseñados y ejecutados rigurosamente son esenciales para determinar si los resultados de los ratones también se aplicarán a las niñas con Síndrome de Rett. Estos también deberían determinar formas de identificar qué niñas son más propensas a responder a las estatinas, qué medicamentos probar y qué dosis son efectivas sin ser tóxicas.

La Dra. Sasha Djukic también aconseja cautela.

"Aunque las estatinas son fármacos de gran éxito que toman un gran porcentaje de la población, no carecen de riesgos y efectos secundarios, y los datos sobre las estatinas en la población pediátrica general son bastante limitados".

"Uno de los objetivos clave del ensayo clínico será determinar las dosis correctas para los síntomas de Rett", agrega la Dra. Sasha Djukic. "Es importante observar que los ratones en el estudio del Dr. Justice recibieron dosis muy bajas de estatinas.

"Exhorto a los padres a resistir cualquier tentación de medicar a sus hijos con estatinas que no se encuentran en la etiqueta".

La profesora Monica Justice dice que el hallazgo más importante del estudio es el descubrimiento de que la vía del colesterol es tan importante para la patología del síndrome de Rett.

"La evidencia emergente de ratones y humanos sugiere que el síndrome de Rett puede tener un componente de enfermedad que es metabólico", dijo el profesor Justice.

"Ciertamente, este estudio aclarará aún más nuestros datos, y puede sugerir vías para el tratamiento que antes no se habían explorado".

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