Pistas de resistencia al cólera reveladas en el estudio del genoma

Utilizando un nuevo enfoque, los científicos han identificado factores genéticos que pueden explicar por qué algunas personas son más susceptibles al cólera y otras menos. Investigaron los genomas de personas que viven en una región donde el cólera ha sido endémico durante siglos y encontraron signos de una posible presión de selección natural en partes del ADN relacionadas con la regulación del agua y la función inmune.

El equipo internacional, cuyos miembros incluyen investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), el Instituto Broad de MIT y Harvard en los EE. UU. Y el Centro Internacional para la Investigación de Enfermedades Diarreicas en Bangladesh, escriben sobre su trabajo en una reciente edición en línea de Ciencia de medicina traslacional.

El cólera afecta de 3 a 5 millones de personas en todo el mundo cada año y mata a más de 100.000.

El delta del río Ganges es el hogar de una población que ha conocido el cólera, o enfermedad similar al cólera, durante siglos, y la mayoría de los brotes mundiales recientes de la enfermedad, que es causada por una cepa de la bacteria Vibrio cholerae, se originó allí.

La bacteria ingresa al cuerpo a través de agua o alimentos contaminados. Cuando llega al intestino delgado, libera una proteína tóxica que se une al revestimiento del intestino, causando diarrea severa y riesgo de muerte por deshidratación.

Los investigadores sugieren que la relativa rareza del tipo de sangre O entre los habitantes del delta del Ganges podría ser una posible "huella digital" del impacto genético de la enfermedad. Los individuos de sangre tipo O son más susceptibles al cólera severo.

Se preguntaron si la persistencia del cólera en la región ha ejercido una presión evolutiva o de "selección natural" sobre la población: las personas con variantes genéticas que les ayuden a resistir la infección tendrían más probabilidades de sobrevivir hasta la adultez, tener hijos y pasar esas variantes a las generaciones futuras.

Co-autor senior Regina LaRocque, de la División de Enfermedades Infecciosas de MGH, dice en un comunicado:

"Tratamos de entender el cólera estudiando la genética de una población que ha sido afectada por la enfermedad durante siglos: personas en el delta del río Ganges de Bangladesh".

El estudio consta de dos partes. En la primera parte, el equipo utilizó un método llamado Composite of Multiple Signals (CMS) para escanear los genomas de 126 personas del delta del Ganges. Buscaron patrones que pudieran indicar que ciertos segmentos de ADN han aumentado bajo la presión de la selección natural.

Localizaron 305 regiones potenciales, incluidas muchas que se ocupan de dos funciones relacionadas con la forma en que el cuerpo responde al cólera.

Una función es hacer con la regulación del agua que pasa a través de las células del intestino. Los genes afectados codifican los canales de potasio que controlan un proceso que implica la descarga de cloruro, lo que conduce a las grandes cantidades de agua que se presentan en la diarrea grave.

La otra función afecta una vía de señalización que está involucrada tanto en el sistema inmune innato como en el mantenimiento del revestimiento del intestino.

En la segunda parte del estudio, el equipo comparó los genomas de dos grupos de personas del delta del Ganges. Un grupo fue de 105 pacientes que contrajeron cólera, y el otro grupo fue de 167 personas que no lo contrajeron, a pesar de estar en contacto con personas que tenían la enfermedad en sus hogares.

Descubrieron que el segmento de ADN más fuertemente relacionado con la susceptibilidad al cólera era una de las áreas que el escáner CMS había propuesto anteriormente como bajo presión selectiva del patógeno.

Los genes en esta parte del genoma están involucrados en una vía de señalización del sistema inmune innato. En un estudio anterior, el equipo ya había demostrado que esta misma vía se activaba con la toxina del cólera. Este último estudio ha señalado algunos genes más en esa vía.

Los investigadores dicen que ahora se necesita más trabajo para averiguar cómo responde el sistema inmune al cólera, y esperan que esto conduzca a la mejora de las vacunas.

Las personas con sangre tipo O están menos protegidas por las vacunas actuales contra el cólera.

"Comprender la biología básica de una enfermedad es fundamental para lograr avances clínicamente relevantes en el tratamiento. Nuestro laboratorio está trabajando en nuevos estudios sobre la respuesta inmune innata al cólera, y creemos que este trabajo será muy relevante para el desarrollo de vacunas mejoradas", dice LaRocque.

El equipo sugiere que su nuevo enfoque también podría usarse para identificar factores genéticos que afectan la susceptibilidad y la resistencia en otras enfermedades.

LaRocque dice que este estudio es solo el comienzo:

"Nuestros hallazgos son solo un primer paso, pero demuestran cómo combinar la historia antigua con el impacto actual de una enfermedad infecciosa puede ser una forma poderosa de identificar genes humanos que son importantes para el pronóstico de la enfermedad".

Las subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), el Instituto Médico Howard Hughes, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación Packard, además de un Premio Estudiantil Distinguido MGH Claflin, ayudaron a financiar el estudio.

En 2011, los científicos informaron que encontraron un vínculo entre los brotes de cólera y los aumentos en el caudal del río. El Ganges fue uno de los ríos que estudiaron.

Escrito por Catharine Paddock PhD