Avance en la "edición" de la enfermedad mitocondrial ADN

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, informan por primera vez sobre el éxito del uso de la tecnología de edición de genes para evitar que múltiples enfermedades mitocondriales humanas pasen de ratones hembra a sus crías.
Las mitocondrias generan la mayor parte de la energía utilizada por las células, y cada célula contiene entre 1.000 y 100.000 copias de ADN mitocondrial.

Las mitocondrias generan la mayor parte de la energía utilizada por las células, y cada célula contiene entre 1.000 y 100.000 copias de ADN mitocondrial. El ADN mitocondrial se transmite exclusivamente a través de la herencia materna.

Las enfermedades mitocondriales se heredan por vía materna y causan una variedad de condiciones severas que actualmente no tienen cura. En pacientes que tienen estas enfermedades, el ADN mitocondrial mutado y normal se mezclan típicamente en las células. Si el paciente tiene un alto porcentaje de ADN mitocondrial mutado, esto puede provocar insuficiencia orgánica y serios problemas de salud, como convulsiones, demencia, diabetes, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pérdida de visión y sordera.

El cribado genético de embriones puede reducir parcialmente el riesgo de transmisión de enfermedades mitocondriales de madre a hijo, pero las opciones terapéuticas son limitadas.

La terapia de reemplazo mitocondrial, una nueva técnica en la que las mitocondrias sanas provienen de un donante, se encuentra actualmente en evaluación en los EE. UU. Sin embargo, este enfoque es controvertido, y debido a que se basa en la combinación del material genético de tres personas diferentes, ha habido una variedad de objeciones éticas, de seguridad y médicas.

Técnica de edición 'más segura, más simple y más ética' que la terapia de reemplazo mitocondrial

El equipo del Instituto Salk probó un enfoque alternativo en un modelo de ratón, que consiste en editar el ADN mutado utilizando enzimas llamadas endonucleasas de restricción y nucleasas efectoras similares a activador de la transcripción (TALEN).

Debido a que el enfoque probado por el equipo de Salk no requiere ADN del donante, los investigadores creen que la técnica de edición de genes es más segura, más simple y más ética que la terapia de reemplazo mitocondrial. Las enzimas están diseñadas para encontrar secuencias de ADN mutadas específicas y realizar una incisión precisa que destruye el ADN mutado, dejando intacto el ADN mitocondrial normal.

"Esta técnica se basa en una sola inyección de ARNm en ovocitos o embriones tempranos de una madre y por lo tanto podría implementarse fácilmente en clínicas de fecundación in vitro en todo el mundo", explica el autor principal del estudio Juan Carlos Izpisua Belmonte, del Instituto Salk. para Estudios Biológicos.

"Dado que las mutaciones en el ADN mitocondrial también han sido implicadas en trastornos neurodegenerativos, cáncer y envejecimiento, nuestra tecnología podría tener amplias implicaciones clínicas para prevenir la transmisión de mutaciones que causan enfermedades a las generaciones futuras", dice Belmonte.

El equipo utilizó un modelo de ratón que porta dos tipos diferentes de ADN mitocondrial. Los TALEN y las endonucleasas de restricción se diseñaron para cazar y destruir solo uno de estos tipos de ADN mitocondrial en los huevos de ratón.

Huevos fertilizados de los ratones fueron inyectados con las enzimas. Los niveles del ADN objetivo disminuyeron con éxito, informaron los autores, mientras que el ADN mitocondrial sano no se vio afectado. Los embriones de ratón se transfirieron a ratones hembras donde se desarrollaron normalmente y dieron como resultado cachorros sanos con bajos niveles del ADN mitocondrial objetivo.

Además, estos cachorros pasaron a dar a luz a descendientes sanos, que también tenían bajos niveles del ADN objetivo, demostrando que este es un enfoque viable para prevenir la transmisión transgeneracional de enfermedades mitocondriales.

El enfoque redujo con éxito los niveles de ADN mitocondrial humano mutado

Luego, el equipo probó los TALEN diseñados para detectar mutaciones del ADN mitocondrial humano que causan dos trastornos: la neuropatía y distonía óptica hereditaria de Leber (LHOND) y la debilidad muscular neurogénica, la ataxia y la retinitis pigmentaria (NARP).

Los investigadores probaron los TALEN usando huevos de ratón que contenían material genético de pacientes humanos. De nuevo, la técnica dio como resultado una reducción significativa del ADN mutado.

Belmonte cree que el enfoque de su equipo será exitoso para reducir el porcentaje de ADN mitocondrial mutado por debajo del umbral para causar enfermedad en humanos:

"En nuestra opinión, debido a los cientos de miles de copias del ADN mitocondrial presente en los óvulos humanos, y el hecho de que las roturas de doble cadena en el ADN mitocondrial generalmente conducen a la eliminación de estas moléculas, creemos que la eliminación selectiva de mitocondrias mutadas El ADN en la línea germinal podría ser más seguro que la edición del genoma nuclear y, por lo tanto, podría representar un punto de partida para el estudio y el uso de estas nuevas tecnologías en embriones humanos ".

Sin embargo, antes de que comiencen los ensayos clínicos, es necesario evaluar la seguridad y la eficacia del método en huevos de pacientes humanos con enfermedades mitocondriales. El equipo dice que obtendrán dichos óvulos del excedente de huevos de las clínicas de fecundación in vitro que son donados por los pacientes con fines de investigación.

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