Reloj biológico químico ofrece tratamiento para la diabetes esperanza

Debido a la actual epidemia de obesidad, los trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2, se han convertido en un importante problema de salud pública en los EE. UU. Un artículo publicado el 13 de julio en una edición anticipada en línea de Ciencia revela que los biólogos de la Universidad de San Diego de California han descubierto un químico, llamado KL001, que proporciona un objetivo único y novedoso para el desarrollo de medicamentos que tratan trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2.
El descubrimiento fue una sorpresa, dado que el producto químico aislado por los biólogos no está directamente involucrado en la regulación de la producción de glucosa en el hígado. En cambio, afecta la actividad de una proteína clave que controla el mecanismo interno de nuestro reloj biológico (ritmo circadiano, es decir, actividades diarias de la noche y el día).
La idea de que la diabetes y la obesidad podrían estar relacionadas con el ritmo circadiano no es nueva. Se ha demostrado que los ratones de laboratorio con relojes biológicos alterados, a menudo se vuelven obesos y desarrollan diabetes. Un equipo dirigido por Steve Kay, decano de la División de Ciencias Biológicas de la Universidad de California en San Diego, descubrió el primer vínculo bioquímico entre el reloj biológico y la diabetes hace dos años, cuando descubrió ese criptocromo, una proteína clave que controla los relojes biológicos de los mamíferos. , los insectos y las plantas también controlan la producción de glucosa en el hígado y que la salud de los ratones diabéticos podría mejorarse cambiando los niveles de esta proteína.
Kay y su equipo ahora descubrieron una pequeña molécula que puede convertirse fácilmente en un medicamento, que regula los complejos mecanismos de cronometraje del criptocromo de tal manera que es capaz de suprimir la producción de glucosa en el hígado. Los seres humanos y otros mamíferos han desarrollado mecanismos bioquímicos que alimentan al cerebro con un suministro constante de glucosa cuando no se consumen alimentos, durante la noche o durante otros momentos de inactividad.
Kay explica: "Al final de la noche, nuestras hormonas indican que estamos en ayunas. Y durante el día, cuando estamos activos, nuestro reloj biológico apaga esas señales de ayuno que le dicen a nuestro hígado que produzca más glucosa. porque es cuando estamos comiendo ".
La diabetes es un trastorno metabólico causado por una acumulación de glucosa en la sangre. La enfermedad puede provocar insuficiencia renal, ceguera, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Hay dos formas de diabetes, diabetes tipo 1, donde los niveles de azúcar en la sangre son elevados debido a la destrucción de las células productoras de insulina en el páncreas y diabetes tipo 2, que representa casi el 90% de todos los casos de diabetes, en los que el azúcar en la sangre los niveles son elevados debido a una resistencia gradual a la insulina debido a la obesidad u otros problemas.
En 2010, Kay y su equipo descubrieron que el criptocromo tiene un impacto vital en el control de los procesos de sincronización interna del cuerpo, como el calendario de los patrones de ciclo de alimentación durante el día y el momento del ayuno durante la noche para mantener un suministro constante de glucosa en el torrente sanguíneo . Otros estudios recientes han encontrado que el criptocromo también puede reducir el alto nivel de azúcar en la sangre causado por la medicación para el asma mediante el ajuste del momento en que se toma el medicamento. Kay comentó: "Descubrimos que si aumentamos los niveles de criptocromo genéticamente en el hígado, podríamos inhibir la producción de glucosa por el hígado".

En su último estudio, Kay y su equipo descubrieron una molécula mucho más pequeña, llamada "KL001" después del primer compuesto identificado por el Kay Lab, que también puede controlar esta actividad. KL001 puede ralentizar el reloj biológico al estabilizar la proteína cryptochrome, lo que significa que básicamente evita que el cripotocromo se envíe a los proteasomas, el contenedor de basura celular. El descubrimiento de KL001 se produjo como una sorpresa completa durante un esfuerzo paralelo para identificar moléculas que alargan el reloj biológico.
Tsuyoshi Hirota, un becario postdoctoral en el laboratorio de Kay descubrió un compuesto llamado 'longdaysin' hace 2 años, que tuvo el mayor efecto hasta el momento en el reloj biológico, al alargar el ritmo circadiano diario de las células humanas en más de 10 horas. Hirota actualmente continúa su investigación para encontrar más sustancias químicas que alargan o ralentizan el reloj biológico, en un esfuerzo por proporcionar más información sobre el complejo funcionamiento químico y genético del ritmo circadiano. Hirota y sus colegas de Kay descubrieron KL001 al examinar miles de compuestos de una biblioteca química con células humanas en pocillos de microtitulación individuales que tenían genes de luciferasa de luciérnagas unidas a la maquinaria del reloj biológico, que emitían un brillo cada vez que el reloj biológico fue activado Además de descubrir KL001, los biólogos también descubrieron otros compuestos durante este proceso.
Kay comentó:

"Encontramos otros compuestos que gustan de longdays en ralentizar el reloj biológico. Pero a diferencia de longdaysin, estos compuestos no inhiben las proteínas quinasas que longdaysin inhibe por lo que sabíamos que este compuesto debe funcionar de manera diferente. Lo que necesitamos saber es qué es este compuesto que interactúa "Y nos quedamos absolutamente atónitos cuando descubrimos que lo que se unía más específicamente a nuestro compuesto, KL001, era el reloj criptocromo de proteína en el que nuestro laboratorio ha trabajado en plantas, moscas y mamíferos durante los últimos 20 años".

El equipo colaboró ??con químicos biológicos en el laboratorio de Peter Schultz en el Instituto de Investigación Scripps para caracterizar el compuesto y obtener una mejor visión química de su efecto sobre el criptocromo para alargar el reloj biológico.
Kay explicó: "Esos estudios bioquímicos nos mostraron que el KL001 evita que el criocromo se degrade por el sistema del proteosoma, lo que fue otra gran sorpresa. Esencialmente interfiere con la señal para enviar cryptochrome a la basura".
El equipo también colaboró ??con Frank Doyle y su equipo de UC Santa Barbara para obtener una mejor comprensión del mecanismo en el que KL001 trabaja con cryptochrome en la regulación del reloj biológico. Kay comentó: "Construyeron un hermoso modelo matemático del papel de cryptochrome en el reloj. Ese modelo fue esencial para permitirnos entender la acción del compuesto porque el reloj biológico es muy complicado. Es como abrir la parte posterior de un Rolex y ver el cientos de pequeños engranajes que están estrechamente integrados ".
Al usar este modelo matemático, los investigadores pudieron predecir que agregar KL001 a las células hepáticas de ratón debería estabilizar el criptocromo y que el nivel más alto de criptocromo bloquearía la producción de enzimas hepáticas, que estimulan el proceso de gluconeogénesis, es decir, la generación de glucosa durante el ayuno. Sus predicciones fueron confirmadas a través de experimentos realizados en conjunto con el laboratorio de David Brenner. Brenner es decano de la Facultad de Medicina de UC San Diego y vicerrector de Ciencias de la Salud.
Kay dice:

"En las células de hígado de ratón demostramos que KL001 inhibe la expresión génica de la gluconeogénesis que se induce cuando se expone a la hormona glucagón, que promueve la producción de glucosa por el hígado. Es una hormona que todos producimos en estados de ayuno. manera, inhibe la gluconeogénesis hepática, la producción real de glucosa por esas células hepáticas ".

Kay concluye diciendo que su próximo paso será tratar de entender el funcionamiento de KL001 y moléculas similares, que afectan la función de criptocromo en sistemas vivos como ratones de laboratorio. También planean investigar cómo los compuestos de este tipo afectan a otros procesos, además del hígado, que pueden vincular el reloj biológico con las enfermedades metabólicas. Y agrega: "Al igual que con cualquier descubrimiento sorpresa, esto abre la puerta a más oportunidades para nuevas terapias de lo que podemos imaginar actualmente".
Escrito por Petra Rattue