Alzheimer: el objetivo del gen ApoE puede "detener la enfermedad"

Un nuevo estudio publicado en la revista Naturaleza ha descubierto un nuevo rol para un gen conocido por ser clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer: ApoE. Esta nueva comprensión le da a los investigadores un nuevo objetivo terapéutico, que, esperan, pronto les permitirá curar la enfermedad.
Una nueva investigación sugiere que la reducción de la expresión del gen ApoE puede detener el daño cerebral asociado con la enfermedad de Alzheimer.

El autor principal del nuevo estudio es el Dr. David Holtzman, jefe del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO. El equipo, dirigido por el Dr. Holtzman, investigó el efecto de la variante del gen ApoE4 en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

ApoE es un gen responsable de crear la proteína apolipoproteína E, que, en combinación con las grasas, forma lipoproteínas. Estos últimos transportan colesterol a través del torrente sanguíneo.

ApoE tiene diferentes variantes o alelos: e2, e3 y e4. Los estudios han demostrado que ApoE e4 (ApoE4) pone a los portadores en un riesgo dramático de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

De hecho, las personas con una copia del gen son dos o tres veces más propensas a desarrollar este tipo de demencia, mientras que las personas con ambas copias del gen tienen 12 veces más probabilidades de tener la enfermedad.

Además, los estudios de patología cerebral han demostrado que las personas con ApoE4 tienen más de las placas beta amiloideas acumuladas en el cerebro. Beta-amiloide es una proteína pegajosa que se agrupa, bloqueando la señalización de neurona a neurona en pacientes con Alzheimer.

Entonces, aunque se sabe que ApoE4 es de alguna manera crucial en la enfermedad de Alzheimer, el mecanismo por el cual este gen contribuye a la formación de la enfermedad sigue sin estar claro.

La nueva investigación del Dr. Holtzman y sus colegas arroja algo de luz sobre este mecanismo. Sus hallazgos sugieren que ApoE4 puede "funcionar" al exacerbar el daño causado por una proteína diferente asociada con el Alzheimer: tau.

ApoE amplifica el daño tau en ratones

En un cerebro sano, la proteína tau ayuda a transportar nutrientes y otros suministros a las neuronas. Pero, en un cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer, la tau forma ovillos que rompen este sistema de transporte esencial.

El Dr. Holtzman y su equipo diseñaron un modelo de ratón en el que los roedores tenían una forma modificada de tau humana, predisponiéndoles a la formación de enredos.

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Diseñaron genéticamente los ratones para llevar versiones humanas del gen ApoE, a saber, e2, e3 y e4, en lugar de su ApoE específica para ratón.

Los investigadores siguieron a los ratones durante 9 meses. En este momento, los ratones que tenían el alelo e4 mostraron la mayor neurodegeneración, mientras que los que tenían e2 tuvieron la menor cantidad.

En los ratones con variaciones de ApoE, el hipocampo y la corteza entorrinal, que son las dos regiones cerebrales importantes para la memoria, se habían atrofiado. Estos ratones también exhibieron daño cerebral, con numerosas células cerebrales que murieron.

El estudio encontró que cuando ApoE no estaba presente, los ovillos tau no eran tan dañinos. De hecho, los ratones que carecían por completo de ApoE no exhibieron ningún daño cerebral.

El equipo también descubrió que las células inmunes en los cerebros de los ratones con ApoE4 se activaron, lo que sugiere una fuerte respuesta inflamatoria. Por el contrario, los ratones que carecían de ApoE4 no mostraron activación de las células inmunes.

"ApoE4 parece estar causando más daño que las otras variantes porque está instigando una respuesta inflamatoria mucho más alta, y es probable que la inflamación cause daño", explica el Dr. Holtzman.

"Pero todas las formas de ApoE, incluso ApoE2, son dañinas en cierta medida cuando tau se está agregando y acumulando. Lo mejor parece ser en este entorno no tener ApoE en absoluto en el cerebro", agrega.

La reducción de ApoE puede bloquear la enfermedad

Para examinar si ApoE tiene o no el mismo papel en los cerebros humanos, los investigadores examinaron muestras de autopsias de 79 personas que habían muerto a causa de patologías tau e inventariaron las variantes de ApoE que tenían estas personas.

El análisis reveló que los cerebros de aquellos con la variante e4 de ApoE exhibieron un daño más severo que aquellos sin la variante.

"Suponiendo que nuestros hallazgos sean replicados por otros, creo que la reducción de ApoE en el cerebro en personas que se encuentran en las primeras etapas de la enfermedad podría prevenir una mayor neurodegeneración", dice el Dr. Holtzman.

Él explica que debido a que la ApoE es importante para transportar colesterol, las pocas personas que carecen del gen desarrollan por completo enfermedades cardiovasculares como resultado de la acumulación de colesterol.

Cognitivamente, sin embargo, parece que no hay un rol obvio para la proteína. "Hay personas caminando que no tienen ApoE y están bien cognitivamente", dice el Dr. Holtzman. "No parece ser necesario para la función cerebral normal".

Él señala que hasta ahora, la investigación se ha centrado en la reducción de tau o beta-amiloide, pero ApoE aún no se ha dirigido.

"Una vez que tau se acumula, el cerebro degenera [...] Lo que encontramos es que cuando la ApoE está ahí, amplifica la función tóxica de tau, lo que significa que si podemos reducir los niveles de ApoE, podremos detener el proceso de la enfermedad".

Dr. David Holtzman