La enfermedad de Alzheimer: los científicos se acercan a cómo comienza y cómo detenerla

Los científicos identificaron una secuencia de eventos que involucran células inmunitarias y proteínas que se vuelven anormales en la enfermedad de Alzheimer. Sugieren que este podría ser el punto de partida para el trastorno de pérdida de cerebro e identifican dos proteínas que podrían servir como dianas farmacológicas para detener o incluso revertir sus síntomas.
En un nuevo estudio, los investigadores han identificado eventos específicos que desencadenan y conducen la enfermedad de Alzheimer. Este conocimiento podría usarse para ayudar a encontrar una cura.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad progresiva que ataca el cerebro. Es la causa más común de demencia, que es una condición que disminuye gradualmente la capacidad de las personas para recordar, pensar, mantener una conversación y llevar una vida independiente.

Hay aproximadamente 47 millones de personas en todo el mundo que padecen demencia, de las cuales se cree que alrededor del 65 por ciento padecen la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es la sexta causa de muerte en los Estados Unidos. Es la única causa de muerte entre las 10 principales causas que no se pueden curar, prevenir o incluso ralentizar.

Debido al creciente número de personas mayores en los EE. UU., La tasa de la enfermedad de Alzheimer está creciendo rápidamente. Hoy en día, aproximadamente 5,5 millones de personas en los EE. UU. Tienen la enfermedad. Este número podría aumentar a 16 millones para 2050.

Células inmunes, amiloide y proteínas tau

Los cerebros de personas con la enfermedad de Alzheimer contienen un gran número de células inmunes activadas junto con depósitos anormales de dos proteínas llamadas beta amiloide y tau. Sin embargo, exactamente cómo se combinan estos factores para desencadenar e impulsar la enfermedad ha sido algo así como un misterio.

En el diario Informes de células, investigadores de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) en Chapel Hill describen cómo la beta amiloide desencadena las células inmunes para causar inflamación que daña las neuronas, y cómo ese daño conduce a formaciones de cuentas rellenas de tau anormal.

El líder del estudio Todd Cohen, Ph.D., profesor asistente de neurología en UNC, dice: "Es emocionante que pudiéramos observar tau, la principal proteína del Alzheimer, dentro de estas estructuras con cuentas".

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Él dice que detener la formación de estructuras con cuentas podría ser una forma de dar a las personas "neuronas más sanas que sean más resistentes al Alzheimer".

El equipo también identificó dos proteínas, MMP-9 y HDAC6, que parecen promover la secuencia de eventos que conduce a la formación del cordón. Sugieren que atacar las proteínas podría ser una forma de ralentizar o incluso prevenir la enfermedad de Alzheimer.

'Hinchazones como cuentas'

Los investigadores comenzaron la investigación al exponer las células inmunes a una forma de beta amiloide llamada oligómeros, un complejo molecular hecho de pequeños grupos de la proteína. Se cree que esta forma de beta amiloide es la que causa el mayor daño a las células cerebrales.

Cuando examinaron el fluido que rodea las células inmunitarias, los investigadores notaron que se parecía al fluido que rodea las células inmunes en el cerebro. Estaba lleno de proteínas que causan inflamación.

Cuando agregaron el fluido a las culturas de las neuronas corticales humanas, el equipo descubrió que las "hinchazones" en forma de cuentas pronto comenzaron a crecer a lo largo de los axones y las dendritas de las células cerebrales. Los axones y las dendritas son importantes para la comunicación de célula a célula en el cerebro.

Los científicos han notado estas "bolas neuríticas" en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer y han sugerido que son un signo temprano de daño a las neuronas. Pero no ha quedado claro qué tienen que ver con la tau anormal o si conducen a la enfermedad de Alzheimer.

Cuando examinaron las cuentas neuríticas, el profesor Cohen y sus colegas descubrieron que estaban hechas de acumulaciones de tau anormales, pero la forma era diferente a la que normalmente se detecta en la enfermedad de Alzheimer. Además, no sería detectable con las herramientas que los científicos normalmente usan.

Tau se separa de los microtúbulos

Los investigadores sugieren que la diferente forma de tau en las bolas neuríticas podría ser lo que causa que se vuelva anormal en la enfermedad de Alzheimer.

Las formas normales de la proteína tau soportan microtúbulos, que son las estructuras paralelas largas y paralelas que transportan moléculas de información a lo largo de los axones y dendritas.

Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau se desprenden de los microtúbulos y en su lugar forman grupos de enredos largos en forma de hilo. Si bien no está claro si los enredos mismos causan algún daño, los investigadores han sugerido que debido a que los microtúbulos se despojan de tau, pierden su capacidad de transportar moléculas de información.

Los investigadores sugieren que tau anormal en las perlas neuríticas podría ser el punto de partida para el papel de la proteína en la enfermedad de Alzheimer.

También encontraron altos niveles de calcio en las cuentas neuríticas. Se sabe que un exceso de calcio daña las células del cerebro y, por lo general, está presente en niveles elevados en las neuronas de personas con la enfermedad de Alzheimer.

El Prof. Cohen dice que ellos creen que la cascada de eventos que siguen a las respuestas de inflamación "inundan la neurona con calcio". El aumento de calcio provoca que tau cambie a una forma anormal.

"Esto probablemente lleva a un efecto de bola de nieve", explica el Prof. Cohen, "tau se desprende de los microtúbulos y se trafica a través de la neurona, terminando en estas cuentas. Una posibilidad es que estas cuentas llenas de tau son los sitios donde el clásico enredo como eventualmente surgirán agregados de tau, que es el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer ".

Objetivos de drogas

Investigaciones posteriores revelaron que una proteína clave llamada MMP-9 podría ser una molécula desencadenante de la cascada de eventos que conduce a la afluencia de calcio y al rebordeado neurítico.

"MMP-9 es una proteína inflamatoria que se muestra elevada en los cerebros de los pacientes con Alzheimer", dice el Prof. Cohen.

Él y sus colegas también identificaron otra proteína llamada HDAC6, que se mueve desde el interior de las neuronas y se acumula en las perlas.

Los científicos creen que HDAC6 normalmente encuentra grupos de proteínas no deseadas dentro de las células y las transporta para su eliminación. Pero cuando el equipo bloqueó HDAC6, impidió casi por completo la formación de perlas neuríticas.

Los desarrolladores de fármacos ya están probando inhibidores de HDAC6 y están mostrando resultados prometedores, aunque no se ha comprendido exactamente cómo funcionan.

El Prof. Cohen sugiere que sus hallazgos pueden ayudar a explicar por qué los inhibidores de HDAC6 se muestran prometedores, y creen que también pueden ayudar a "informar el desarrollo de otros tipos de inhibidores que afectan esta cascada, particularmente aquellos que podrían afectar los procesos cognitivos". "

Los hallazgos, así como la idea de bloquear HDAC6 y MMP-9, también pueden tener implicaciones para otras enfermedades neurodegenerativas que presentan cuentas neuríticas. El efecto de rebordear también se ha observado después de una lesión en la cabeza e incluso en cerebros sanos. Tal vez sea un mecanismo temprano en el deterioro cognitivo, sugiere el profesor Cohen.

Cuando el equipo examinó ratones viejos, encontraron cuentas neuríticas llenas de tau. También descubrieron que podían inducir la formación de glóbulos provocando neuroinflamación en ratones más jóvenes.

Los investigadores ya están trabajando en un modelo de ratón para confirmar y estudiar más a fondo la cascada de sucesos "amiloide-a-inflamación-a-tau" que han identificado.

"Si podemos demostrar esta cascada en un ratón de tipo salvaje, entonces podremos estudiar la enfermedad de Alzheimer y las terapias de prueba en ratones normales de laboratorio sin la necesidad de ingeniería genética artificial utilizada en los modelos tradicionales de ratón con Alzheimer".

Prof. Todd Cohen