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La vía metabólica alterada en el cáncer de mama ER-negativo puede proporcionar una nueva diana para el tratamiento

Los investigadores en el emergente campo del metabolismo del cáncer han encontrado una vía metabólica alterada en cánceres de seno ER-negativos que podrían abrir la puerta a nuevos tratamientos para un tipo de cáncer de seno que actualmente tiene un mal pronóstico y pocas opciones de prevención y tratamiento del cáncer. Escriben sobre su descubrimiento en un documento publicado temprano en línea esta semana en la revista Naturaleza.
Existen varios tipos de cáncer de mama, dependiendo por ejemplo de si expresan o no la proteína a la que se une la hormona femenina estrógeno en la superficie de las células cancerosas. Esta proteína se llama receptor de estrógeno o ER. Los pacientes cuyas células cancerosas no expresan esta proteína, es decir, que tienen tumores ER-negativos, tienen un peor pronóstico que los pacientes con tumores de mama ER-positivos.
El metabolismo es la forma en que las células de nuestro cuerpo obtienen su energía del oxígeno: esto implica una serie de reacciones químicas complejas a nivel celular. Las células cancerosas se dividen muy rápido y necesitan energía mucho más rápido que las células normales; modifican su entorno para permitir que el combustible que necesitan para alcanzarlos más rápidamente, y utilizan el metabolismo anaeróbico, sin oxígeno, para hacerlo.
Por lo tanto, el estudio de las formas en que las células cancerosas se apoderan de su combustible podría dar lugar a nuevos fármacos que interfieran con este proceso y potencialmente cortar el suministro y matar de hambre a las células cancerosas.
El metabolismo del cáncer como campo de estudio no es nuevo: en la década de 1940, un científico llamado Otto Warburg notó que las células cancerosas que se dividen rápidamente no usaban oxígeno del mismo modo que las células que se dividen normalmente. Pero como sucede a menudo en la ciencia, esto fue superado por eventos, como el descubrimiento del ADN.
Por lo tanto, no fue hasta más recientemente, que el interés en Warburg y su trabajo anterior se ha despertado. Investigaciones recientes sobre el metabolismo del cáncer han encontrado, por ejemplo, que las células cancerosas se vuelven adictas a ciertas fuentes de combustible y vías metabólicas. Por ejemplo, el metabolismo del azúcar (glucólisis) y el metabolismo de los ácidos grasos, así como el auto metabolismo (autofagia) son tres vías que se consideran muy importantes para el metabolismo del cáncer.
Además, con la ayuda de nuevas técnicas desarrolladas en el campo de la investigación genética, como el análisis de alto rendimiento, es posible detectar muchas vías al mismo tiempo y encontrar candidatos.
En esta última Naturaleza estudio, científicos de Agios Pharmaceutical y el laboratorio de David Sabatini (que también está en el consejo asesor científico de Agios) en el Instituto Whitehead y el Instituto de Tecnología de Massachusetts en EE. UU., describen cómo encontraron una anomalía en la vía de la serina, una de las rutas metabólicas que ayudan a las células de cáncer de mama ER-negativas a obtener su energía y multiplicarse.
Utilizaron un método de alto rendimiento llamado "detección de pérdida de función basada en la interferencia de ARN" (RNAi) como su herramienta de detección, porque ya "había demostrado ser poderosa para la identificación de nuevos e interesantes objetivos de cáncer", incluso en ratones vivos para encontrar genes supresores de tumores
Entonces, usando este método, examinaron 133 genes metabólicos relacionados con el cáncer de mama agresivo para encontrar aquellos en los que el cáncer confiaba para desarrollar tumores. Ellos hicieron el en vivo cribado en tumores de cáncer de mama que se habían injertado en ratones vivos.
Uno de los genes que identificaron fue fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH). Las proteínas de este gen se encuentran en una concentración mucho mayor en aproximadamente el 70% de los cánceres de mama ER-negativos, y desempeña un papel en el metabolismo del cáncer:
"PHGDH cataliza el primer paso en la vía de biosíntesis de serina, y las células de cáncer de mama con alta expresión de PHGDH tienen un mayor flujo de síntesis de serina", escriben los autores.
Los investigadores luego utilizaron otros métodos, metabolómica y análisis de flujo metabólico, para experimentar con PHGDH en células cancerosas.
Una de las cosas que intentaron fue suprimir el gen en las células cancerosas. Descubrieron que, usando líneas celulares con altos niveles de expresión de PHGDH, disminuía la síntesis de serina de la proliferación celular. Esto no sucedió cuando lo suprimieron en líneas celulares con bajos niveles de expresión.
Los autores concluyeron que su estudio muestra dos cosas: identifica la desregulación de la vía de la serina como un posible objetivo para el tratamiento de ciertos cánceres de mama, y ??demuestra que en vivo La selección negativa de las pantallas de ARNi podría ser una herramienta poderosa para investigar objetivos metabólicos en el cáncer.
El autor principal Sabatini dijo en un comunicado:
"Estamos encantados de haber identificado una nueva vía metabólica potencial para el cáncer de mama".
"Esta investigación sugiere fuertemente un papel central para las vías metabólicas en la conducción del crecimiento de ciertas células de cáncer de mama. La vía de la serina, y en particular la enzima PHGDH, presentan un área prometedora para un mayor estudio en la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos en el cáncer". él agregó.
"La genómica funcional revela que la vía de síntesis de serina es esencial en el cáncer de mama".
Richard Possemato, Kevin M. Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, K?vanç Birsoy y otros.
Naturaleza, publicado en línea el 14 de julio de 2011, doi: 10.1038 / nature10350
Enlace a Resumen
Fuentes adicionales: Agios, MIT, Cancer Research UK.
Escrito por: Catharine Paddock, PhD

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