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El estudio ALS de proteína tóxica abre una nueva puerta para el descubrimiento de fármacos
Un nuevo estudio proporciona la primera descripción basada en la evidencia de un tipo de grupo de proteínas que desempeña un papel importante en la ELA o la enfermedad de Lou Gehrig al matar las células nerviosas que controlan el movimiento.
Los investigadores encontraron que los trímeros de la proteína SOD1 fuertemente unida eran mortales para las células similares a las neuronas motoras, mientras que la proteína SOD1 no aglomerada no lo era.
Escribiendo en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, el equipo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill también explica cómo la suya es la primera evidencia de que las acumulaciones de proteínas son tóxicas para las neuronas motoras, el tipo de células nerviosas que mueren en pacientes con ELA.
El autor principal Nikolay Dokholyan, profesor de bioquímica y biofísica, dice:
"Este estudio es un gran avance porque arroja luz sobre el origen de la muerte de la neurona motora y podría ser muy importante para el descubrimiento de fármacos".
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un grupo de enfermedades que destruyen gradualmente las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan el movimiento muscular. Primero llamó la atención del público cuando el jugador de béisbol americano Lou Gehrig murió de la enfermedad en 1941.
Los pacientes con ALS sufren parálisis gradual y muerte temprana a medida que las neuronas motoras mueren y pierden su capacidad de moverse, hablar, tragar y respirar.
El estudio se refiere a un subconjunto de ALS que afecta a alrededor de 1-2% de los pacientes. Los pacientes en este tipo de ALS tienen variaciones en una proteína llamada SOD1. Sin embargo, los investigadores señalan que los grupos de proteína SOD1 tóxica también se pueden formar en pacientes sin la forma mutada.
En su estudio, el equipo descubrió que la SOD1 primero se acumula en grupos de tres moléculas de proteínas, o "trímeros". Cuando los probaron, encontraron que los trímeros podían matar células cultivadas en laboratorio similares a las neuronas motoras.
La inestabilidad de los agregados de SOD1 podría explicar la toxicidad
La autora principal, la Dra. Elizabeth Proctor, que trabajó en el estudio como estudiante graduada en el laboratorio del Prof. Dokholyan, dice que el descubrimiento sobre los trímeros de SOD1 es importante, porque antes de esto, nadie sabía exactamente qué interacciones tóxicas eran responsables de matar las neuronas motoras en ALS. Ella agrega:
"Sabiendo cómo son estos trímeros, podemos tratar de diseñar fármacos que los detengan de formarse o secuestrarlos antes de que puedan dañarlos. Estamos muy entusiasmados con las posibilidades".
Datos rápidos sobre ALS- Más de 12,000 personas en los Estados Unidos tienen un diagnóstico definitivo de ALS
- Desde el descubrimiento en 1993 de que las mutaciones en SOD1 están relacionadas con ALS, se han identificado más de una docena de mutaciones más.
- Cada vez es más claro que una serie de defectos celulares pueden conducir a la degeneración de la neurona motora en ALS.
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Las pistas sobre grupos de SOD1 en ALS surgieron a principios de la década de 1990, pero debido a que los grupos considerados tóxicos son inestables y se desintegran rápidamente, ha sido muy difícil estudiarlos.
Ahora, los investigadores creen que es la inestabilidad de los grumos de SOD1 lo que los hace tóxicos. El Dr. Proctor dice que esto es lo que "los hace más reactivos con partes de la célula a las que no deberían afectar".
El estudio es el primero en mostrar cómo son estos grupos fugaces de proteína SOD1 y, por lo tanto, cómo podrían estar afectando las células nerviosas.
El equipo combinó modelos de computadora y experimentos de células vivas para hacer su descubrimiento. Desarrollaron un algoritmo personalizado para mapear la estructura del trímero de SOD1 y luego desarrollaron métodos para probar su efecto sobre las células similares a las neuronas motoras cultivadas en el laboratorio.
Usando estos métodos, encontraron que la proteína SOD1 estrechamente unida como trímeros era letal para las células similares a las neuronas motoras, mientras que la proteína SOD1 no aglutinada no lo era.
El equipo ahora quiere saber qué contiene los trímeros juntos, ya que esto podría ser importante para desarrollar fármacos que los rompan o detengan su formación en primer lugar.
Creen que los hallazgos también podrían ser importantes para la investigación de otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer. El Prof. Dokholyan concluye:
"Lo que hemos encontrado aquí parece corroborar lo que ya se sabe sobre el Alzheimer, y si podemos descubrir más sobre lo que está sucediendo aquí, potencialmente podríamos abrir un marco para poder entender las raíces de otras enfermedades neurodegenerativas".
El estudio sigue otro que Noticias médicas hoy aprendido a principios de este año donde los científicos descubrieron una nueva forma en que ALS mata las células nerviosas. Ese descubrimiento se refiere a otra proteína llamada FUS que desempeña un papel clave en el transporte de materiales esenciales de construcción de proteínas a las células del cerebro y la médula espinal.
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