Los cambios genéticos vinculados a la edad subyacen a la leucemia relacionada con la terapia en pacientes con cáncer

Una pequeña proporción de pacientes con cáncer que reciben radioterapia o quimioterapia pueden desarrollar leucemia mieloide aguda, un cáncer de sangre agresivo con un mal pronóstico. Ahora, un nuevo estudio sugiere que esto se debe a una acumulación de mutaciones genéticas relacionadas con la edad en las células sanguíneas que resisten el tratamiento y luego se multiplican a un ritmo acelerado.
Al contrario de lo que muchos creen, la leucemia que algunas veces sigue al tratamiento del cáncer puede no ser el resultado de la quimioterapia o la radioterapia, sino de mutaciones acumuladas relacionadas con la edad en las células que resisten la terapia y luego se multiplican rápidamente.

El hallazgo desafía la idea convencional de que la leucemia mieloide aguda (LMA) relacionada con la terapia es un resultado directo del tratamiento del cáncer.

La quimioterapia y la radioterapia luchan contra el cáncer al infligir un aluvión de cambios en los genes que se acumulan en las células cancerosas y causan tantos estragos que mueren. Desafortunadamente, para una pequeña proporción de pacientes, esto es seguido por una AML relacionada con la terapia.

En los EE. UU., Hay aproximadamente 18,000 casos nuevos de AML por año, incluidos 2,000 que siguen a la exposición a quimioterapia o radioterapia. Incluso con un tratamiento agresivo, la AML relacionada con la terapia casi siempre es fatal.

La AML relacionada con la terapia generalmente se desarrolla 1-5 años después de la quimioterapia o la radiación, y la tasa a la que ocurre depende del cáncer que se está tratando. Por ejemplo, el 10% de los pacientes con linfoma que recurre después de la quimioterapia desarrollan AML relacionada con la terapia. Pero en el caso del cáncer de mama, solo el 0.1% de los pacientes desarrollan AML relacionada con la terapia.

Ahora, en un nuevo estudio publicado en la revista Naturaleza, los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, desafían la idea de que es el tratamiento del cáncer en sí el que causa la AML relacionada con la terapia.

Sugieren que los hallazgos conducirán a nuevas formas de investigar y predecir qué pacientes están en riesgo de desarrollar AML relacionada con la terapia, y también de prevenirla.

La acumulación de mutaciones de P53 seguida de un tratamiento contra el cáncer conduce a la AML

En su estudio, los investigadores se centran en un conocido gen del cáncer, P53. Encuentran que las mutaciones de este gen se acumulan en las células madre sanguíneas a medida que una persona envejece, años antes de que se le diagnostique cáncer.

P53 es un gen supresor tumoral: su función normal es detener la división incontrolable de las células y mantener la integridad de las estructuras cromosómicas dentro de las células. Pero cuando ambas copias del gen están mutadas, el cáncer puede seguir.

Si una persona con una acumulación de mutaciones de P53 en sus células madre sanguíneas desarrolla cáncer y luego recibe quimioterapia o radioterapia, las células mutadas son más resistentes al tratamiento y proliferan más rápidamente. Según los autores, esta secuencia de eventos puede conducir a la AML.

"Esto es contrario a lo que los médicos y científicos han aceptado desde hace tiempo como un hecho", dice el autor principal, el Dr. Richard K. Wilson, director del Instituto del Genoma de la Universidad de Washington.

En una parte del estudio, el equipo secuenció los genomas de 22 casos de AML relacionados con la terapia y descubrió que las mutaciones genéticas en las células leucémicas de esos pacientes eran similares en número y tipo a los encontrados en pacientes con AML que no habían recibido quimioterapia o radiación terapia, sugiriendo que el tratamiento del cáncer no era el culpable.

En otra parte del estudio, los investigadores analizaron muestras de sangre de 19 personas sanas de 68-89 años sin antecedentes de cáncer o quimioterapia. Para su sorpresa, encontraron que casi el 50% de ellos tenían mutaciones en una copia del gen P53, lo que sugiere que estos se acumulan con la edad.

"La mayoría de las veces, estas mutaciones son inofensivas porque solo afectan una copia del gen", dice el Dr. Wilson.

La médula ósea tuvo mutaciones de P53 años antes de que se desarrollara la AML relacionada con la terapia

Estos dos hallazgos causaron que el equipo siguiera cavando. ¿Qué estaba sucediendo antes en las vidas de las personas? ¿Cuál es la mutación P53 exacta que causa la AML relacionada con la terapia años después?

Las células madre sanguíneas se producen en la médula ósea. Por lo tanto, los investigadores obtuvieron y analizaron muestras de médula ósea de siete pacientes con AML relacionada con la terapia cuyas muestras habían sido recolectadas y almacenadas antes de desarrollar el cáncer de sangre entre 3 y 6 años después.

En cuatro de las siete muestras, el equipo encontró niveles muy bajos de mutaciones de P53 específicas. Es posible que estas mutaciones de P53 estuvieran presentes en las otras tres muestras, pero a niveles demasiado bajos para detectarlas, dicen los investigadores.

Sin embargo, otra posibilidad es que otras mutaciones relacionadas con la edad pueden haber jugado un papel en el desencadenamiento de la AML relacionada con la terapia, señalan. El equipo ya está realizando estudios de seguimiento para buscar otras mutaciones relacionadas con la edad.

Y finalmente, usando ratones, los investigadores demostraron que la quimioterapia causa que las células madre sanguíneas con mutaciones P53 se dividan más rápidamente, pero esto no sucedió en las células madre sanguíneas sin mutaciones P53.

En septiembre de este año, Noticias médicas hoy se enteró de otro estudio en el que los investigadores descubrieron una red genética que alimenta la AML y su enfermedad precursora, el síndrome mielodisplásico, allanando el camino para nuevas estrategias de tratamiento.

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