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La activación del envejecimiento en células tumorales puede ayudar al tratamiento del linfoma
Quizás la clave para combatir algunos cánceres es reactivar un proceso que normalmente previene la proliferación celular. Ahora, en el caso del linfoma de células B grandes, los científicos han encontrado tal mecanismo.
Reactivaron un gen que controla el programa de envejecimiento normal en las células tumorales para que no puedan dividirse. Los investigadores creen que el descubrimiento puede conducir a nuevos objetivos farmacológicos para tratar el cáncer.
En un informe sobre su trabajo publicado en línea esta semana en Comunicaciones naturales, los investigadores describen cómo encontraron un nuevo papel supresor tumoral para una proteína llamada Smurf2 que se sabe que refuerza el envejecimiento celular (senescencia) en un subconjunto de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
El autor principal Hong Zhang, profesor asistente de biología celular y del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (UMass), dice:
"Es posible que la restauración de la expresión de Smurf2 pueda proporcionar beneficios terapéuticos para los pacientes y ayudar a fomentar la remisión en casos difíciles de tratar".
Explica que normalmente esta vía regula el envejecimiento celular y detiene la división y multiplicación de las células B.
Pero los humanos con DLBCL muestran baja expresión de Smurf2, y esa baja actividad de la proteína afecta una ruta que promueve la división celular no controlada y el crecimiento tumoral.
Linfoma no Hodgkin
DLBCL es la forma más común de linfoma no Hodgkin, un grupo de cánceres que comienzan en los ganglios linfáticos y el sistema linfático.
El estudio estima que alrededor de 70,000 estadounidenses serán diagnosticados con linfoma no Hodgkin en 2013, alrededor de la mitad de los cuales no responderán a los tratamientos actuales o recaerán dentro de 5 años.
La coautora Rachel Gerstein, profesora asociada de microbiología y sistemas fisiológicos en la Facultad de Medicina de UMass, dice:
"La edad promedio en el momento del diagnóstico con DLBCL es de alrededor de 60. Por lo tanto, es particularmente emocionante conectar un problema técnico en el envejecimiento celular dentro de DLBCL a este cáncer que afecta preferentemente a los ancianos".
En un trabajo previo, el equipo ya había establecido que los ratones que carecían del gen Smurf2 desarrollaron linfoma espontáneo de células B y otros tumores.
Entonces, con este nuevo estudio, querían llevar esto más allá y buscar posibles vínculos entre Smurf2 y DLBCL humano, y quizás incluso descubrir qué vía molecular estaba involucrada.
Encontraron que un subconjunto significativo de muestras tumorales de pacientes con DLBCL mostró una marcada reducción en la expresión de Smurf2. Y, también encontraron que los niveles más bajos de la proteína estaban relacionados con un peor pronóstico de supervivencia.
Sugieren que estos dos hallazgos apuntan a un papel importante para Smurf2 en DLBCL humano.
Ruta compleja de tres proteínas
Cuando los investigadores examinaron más de cerca los mecanismos moleculares subyacentes, descubrieron una vía compleja, que involucraba un gen cancerígeno bien conocido, c-Myc, y el regulador transcripcional YY1.
Sugieren que normalmente las tres proteínas Smurf2, c-Myc y YY1 se unen para controlar la proliferación y división celular, pero de alguna manera, en un subconjunto de pacientes con DLBCL, esta colaboración falla.
El equipo luego probó algunas de sus ideas, por ejemplo, cuando restauraron la expresión restaurada de Smurf2 en células DLBCL humanas, los detuvieron multiplicando.
Este hallazgo aumenta las esperanzas de que agregar un medicamento que aumente la expresión de Smurf2 en los linfomas, podría mejorar la efectividad de los tratamientos actuales y ayudar a que más pacientes con DLBCL logren la remisión.
El equipo ahora quiere detectar moléculas que aumenten o imiten la expresión de Smurf2.
También intentan averiguar si la vía Smurf2-YY1-c-Myc tiene el mismo efecto en otros tipos de cáncer, como el del hígado.
El Prof. Zhang dice:
"Este es otro ejemplo de descubrimiento biológico básico que tiene aplicaciones clínicas importantes. Cuando comenzamos esta línea de investigación nos interesó el papel de Smurf2 en el envejecimiento celular. Nunca esperábamos que la relevancia clínica fuera tan inmediata y llamativa".
A principios de este año, un equipo de investigadores del Reino Unido descubrió que la reducción del nivel de Smurf2 en células de cáncer de melanoma resultó en un aumento de 100 veces en su sensibilidad a una clase de medicamento experimental llamado "inhibidores de MEK". Estos medicamentos actualmente se están sometiendo a ensayos clínicos para descubrir por qué no son tan efectivos para matar las células cancerosas como deberían ser.
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